Представляем принципиально новый препарат — Орфорглипрон, который относится к популярной группе аналогов глюкагоноподобного пептида-1. В отличие от семаглутида, известного как «Оземпик», и лекарств со схожим действием, это средство имеет непептидную структуру и выпускается в виде таблеток. Его можно принимать в любое время, независимо от приема пищи.

Вспомним историю разработки нового противодиабетического средства, рассмотрим его свойства и влияние на организм.

Содержание статьи:

Почему началась «инкретиновая лихорадка»

До недавнего времени больным диабетом 2 типа медицина могла предложить лишь диету, малоэффективные препараты для снижения резистентности к инсулину и симптоматическое лечение. Однако большинство пациентов не достигали желаемого результата от такой терапии, диабет постепенно приводил к гибели бета-клеток поджелудочной железы и необходимости перехода на инсулин.

Позже были открыты гормоны, называемые глюкагоноподобными пептидами (ГПП), которые способны снижать уровень сахара в крови и контролировать вес. Однако их действие длится всего лишь 1–2 минуты. Под воздействием ферментов дипептидилпептидазы 4 (DPP-4) и нейтральной эндопептидазы (NEP) ГПП быстро разрушаются. Ученые разработали препараты, которые действуют подобно этим пептидам, но не распадаются так быстро. Эти средства представляют собой гормональные вещества, похожие на инсулин, но с другим механизмом действия.

Когда было обнаружено, что аналоги ГПП-1 могут снижать уровень сахара и вес, их стали использовать не только для лечения диабета, но и для борьбы с ожирением, даже если оно не было связано с высоким уровнем глюкозы. Это вызвало настоящую «инкретиновую лихорадку» во всем мире, так как многие начали худеть с помощью новых препаратов. Только в России ежегодно продается 722,4 тысячи упаковок самого популярного инкретина — семаглутида в виде шприц-ручек. Препарат многим помогает снизить вес и уровень глюкозы в крови.

Однако у инкретинов в инъекционной форме есть существенный недостаток: их необходимо хранить при низкой температуре. Это создавало проблемы с транспортировкой и приводило к порче лекарств. Необходимость делать уколы тоже вызывала затруднения, но по-другому применять препараты было нельзя. Инкретины представляют собой крупные молекулы гормона, которые могут попасть в ткани только через инъекции. Они не способны преодолеть защитный барьер желудочно-кишечного тракта, который препятствует проникновению чужеродных соединений в кровь.

Ученым пришлось искать нестандартные решения, чтобы создать аналоги ГПП-1 в таблетках. В результате были разработаны препараты, которые удобно хранить и принимать, что значительно расширяет возможности их использования.

Агонисты глюкагоноподобного пептида-1 в таблетках. От Ребелсаса к Орфорглипрону

Первым препаратом, содержащим аналог ГПП-1 в таблетках, стал Ребелсас, содержащий семаглутид. Чтобы крупные молекулы этого вещества могли попасть в кровь, в состав лекарства был добавлен усилитель абсорбции. Это вещество делает желудочно-кишечный тракт более проницаемым для препарата и позволяет ему проникнуть в кровоток. Усилитель абсорбции активен только на голодный желудок, поэтому Ребелсас необходимо принимать за 40 минут до еды.

Но исследования показали, что при таком способе применения в кровь может попасть не более 14 мг Ребелсаса. Поэтому препарат не выпускают в большей дозировке. Ученые провели эксперимент: больным сахарным диабетом второго типа давали по две таблетки, но всасывалась только одна. У некоторых участников из-за особенностей пищеварения усилитель абсорбции не срабатывал, и семаглутид либо совсем не попадал в кровь, либо проникал в количестве, недостаточном для терапевтического эффекта.

Было решено разработать препарат с более мелкими молекулами, который сможет проникать в кровоток без усилителя абсорбции. Так появился Орфорглипрон.

Чтобы понять принцип его действия и отличия от ранее синтезированных лекарств, нужно рассказать принцип действия гормонов. Представьте следующую схему: на поверхности клеток есть структуры, похожие на кодовый замок. Гормон, как ключ, находит соответствующий рецептор и взаимодействует с ним. В результате происходит «считывание кода», и гормональное вещество начинает свою работу.

Но код, необходимый для взаимодействия с рецепторами, находится не во всей крупной молекуле, а только на небольшом ее участке. Остальной объем не нужен для запуска механизмов, нормализующих сахар и уменьшающих аппетит. Поэтому была создана небольшая молекула, непохожая на белки – пептиды или гормоны, – которая проскальзывает в кровь без усилителя абсорбции.

Такое строение действующего вещества дает возможность принимать препарат в более высоких дозах и получать лучший эффект. Орфорглипрон работает так же, как и более ранние агонисты ГПП-1, а возможно, даже лучше, и его можно принимать в любое время вне зависимости от употребления пищи или напитков.

Отсутствие необходимости синтезировать всю молекулу снижает стоимость производства, и предполагается, что средство будет доступным, а удобная таблетированная форма упростит хранение и транспортировку. Орфорглипрон можно взять с собой в поездку, полет, на работу, не переживать, что он испортится, и выпить, когда удобно.

Действие орфорглипрона на пищеварение

Это вещество имитирует действие гормона – глюкагоноподобного пептида, относящегося к инкретинам и вырабатываемого в нескольких областях нашего организма:

Ядре солитарного тракта, находящегося в продолговатом мозге и принимающего сигналы от крупных нервных структур. Эта область центральной нервной системы участвует в регуляции работы практически всех органов, в том числе пищеварительного тракта.
Подвздошной кишке и толстом кишечнике – именно здесь в эндокринных клетках вырабатывается основная масса ГПП-1.
Эндокринных клеток, находящихся в других внутренних органах.

Выработка ГПП-1 зависит от наполнения желудка. После поступления пищи нервная система подает сигнал в головной мозг, и пептид начинает вырабатываться в ядре солитарного тракта. По мере продвижения пищи по ЖКТ к процессу подключаются клетки тонкого и толстого кишечника. В других органах небольшое количество ГПП-1 выделяется постоянно, но там гормон выполняет другие функции и не связан с процессом пищеварения.

Выделившийся ГПП-1 воздействует на поджелудочную железу, выделяющую два вида гормональных веществ:

Инсулин – секретируемый бета-клетками и понижающий уровень сахара.
Глюкагон — вырабатываемый альфа-клетками и повышающий уровень сахара в крови. Он способствует высвобождению глюкозы из «депо», где она хранится в ожидании голода, физических нагрузок и других ситуаций, когда организму требуется быстро выработать много энергии.

Глюкагоноподобный пептид осуществляет контроль над этими процессами с удивительной мягкостью и плавностью. Он не допускает резких скачков уровня сахара в крови, но в то же время не позволяет концентрации глюкозы опускаться ниже критической отметки, которая может быть опасной для организма и привести к гипогликемии.

Пептид действует и на мускулатуру ЖКТ: замедляет опорожнение желудка и гасит перистальтику. Пища дольше проходит по пищеварительному тракту, что создает ощущение сытости. Поэтому больные диабетом второго типа, имеющие лишний вес, не переедают. Поскольку ГПП-1 один вырабатывается еще и в головном мозге, он действует на центральную нервную систему: уменьшает аппетит и гасит чувство голода, что позволяет наедаться меньшими порциями.

Орфорглиптин успешно выполняет все эти функции. При этом он не разлагается в организме через пару минут, как природный пептид. Период его полувыведения превышает 13 часов.

Что говорят ученые

Препарат успешно прошел клинические испытания, результаты которых опубликованы в журнале «Diabetes Therapy». В ходе двух экспериментов 12 и 34 добровольца принимали новый препарат натощак и после еды. Анализы показали, что орфорглипрон в обоих случаях действовал одинаково и его концентрация в крови не зависела от наполнения желудка.

Доказана способность орфорглипрона снижать вес. В ходе исследования, результаты которого опубликованы в журнале «The New England Journal of Medicine», 272 участника, в среднем весившие 108 кг, похудели на 14,7% через 36 недель после начала приема. Ученые предполагают, что, если бы исследование продлилось дольше, они бы сбросили больше, поскольку к концу эксперимента вес участников продолжал падать. Поэтому уже есть основания считать новое лекарство эффективным средством борьбы с лишним весом.

Еще одно исследование, проведенное с участием 92 пациентов с диабетом 2 типа, показало, что препарат Орфорглипрон эффективно снижает уровень глюкозы. У всех участников наблюдалось снижение показателей сахара как до еды, так и после нее. Результаты этого исследования были опубликованы в журнале «Diabetes, Obesity and Metabolism». Таким образом, Орфорглипрон можно рассматривать как полноценную альтернативу инъекционным аналогам ГПП-1 и их таблетированным формам.

Действие орфорглипрона на организм

Недавно ученые обнаружили, что аналоги ГПП-1, включая орфорглипрон, влияют не только на пищеварительную систему и обмен веществ, но и на другие функции организма.

Обладают нейропротекторным действием, способны противостоять возрастным изменениям в головном мозге, приводящим к развитию сенильной деменции, болезни Альцгеймера, Паркинсона и другим заболеваниям центральной нервной системы. Регулярный прием орфорглипрона поможет сохранить ясность мышления даже в пожилом возрасте.
Благотворно влияют на сердечно-сосудистую систему, снижают риск развития сосудистых заболеваний на 43%, ИБС – на 37%. Ученым удалось обнаружить, что сердечная ткань желудочков и синоатриального узла – участок впадения верхней полой вены, могут вырабатывать небольшое количество гормона ГПП-1.
Улучшают функцию почек, которые часто страдают при сахарном диабете. Исследование, проведенное в США, показало способность этого вещества замедлять прогрессирование хронической болезни почек (ХБП). Почечная недостаточность и тяжелые другие тяжелые осложнения диабета у пациентов, принимавших аналоги ГПП-1, наблюдались на 6% реже, а число смертельных случаев, вызванных отказом почек, сократилось до минимального количества.
Улучшают дыхательную функцию и работу легких, которые тоже вырабатывают небольшое количество этого гормона. Доказан противовоспалительный эффект налогов ГПП-1 и их благотворное влияние при хронических болезнях дыхательных путей. Исследования показали снижение количества приступов у больных астмой, улучшение состояния при обструктивной болезни легких, даже снижение числа внутрибольничных пневмоний.
Укрепляют кости. Аналоги ГПП-1 способны активизировать процессы обмена веществ в костной ткани и очищать ее от вредных веществ, которые накапливаются при сахарном диабете. Снижается риск переломов позвоночника и шейки бедра, которые часто происходят у пожилых людей с повышенным уровнем глюкозы в крови. Особенно рекомендуется принимать препарат во время диеты, когда происходит быстрая потеря веса и опорно-двигательному аппарату нужно адаптироваться к новым условиям. Поэтому такие препараты, в том числе орфорглипрон, рекомендуются после желудочного шунтирования и других операций для снижения веса.

Поэтому не следует считать орфорглипрон только лекарством против диабета и ожирения. Он, как и ранее созданные аналоги ГПП-1, обеспечивают комплексное оздоровление всего организма, пострадавшего от лишнего веса и высокого уровня сахара.