Функции антимикробных пептидов: современная альтернатива антибиотикам

Антимикробные пептиды (АМП) – соединения, вырабатываемые живыми организмами в ответ на инфекцию. Обладают ярко выраженными антибактериальными, противовирусными и противогрибковыми свойствами. 

Болезнетворные микроорганизмы более чувствительны к антимикробным пептидам, чем к антибиотикам, поскольку не способны выработать к ним устойчивость. В связи с этим ученые рассматривают АМП как перспективную альтернативу традиционным антибиотикам и другим противомикробным препаратам.

Строение и функции антимикробных пептидов

Антимикробные пептиды – обширная группа соединений, насчитывающая на сегодняшний день более 3257 видов. Эти небольшие молекулы, растворимые в воде и жирах, с положительным зарядом, который позволяет им притягиваться к отрицательно заряженным наружным оболочкам мембран бактерий и воздействовать на них.

Эти вещества способны разрушать оболочки микроорганизмов, блокировать образование ими жизненно важных веществ, нарушать процессы дыхания и размножения. Могут действовать синергически – усиливать действие друг друга. Например, одни пептиды разрушают мембраны клеток или повышают их проницаемость, а другие проникают внутрь и уничтожают чужеродный организм. Синергизм может проявляться между разными пептидами, что исключает привыкание, как при использовании антибиотиков.

Помимо борьбы с инфекциями, эти вещества используются для регуляции бактериальных сообществ. Например, ученые доказали, что клетки Панета, находящиеся в кишечной стенке, выделяют пептиды, влияющие на микробиом кишечника. При кишечных патологиях процесс нарушается, что приводит к дисбактериозу и ухудшению пищеварения. В этом случае помогут искусственно созданные АМП, назначаемые больному.

Преимущества антимикробных пептидов перед антибиотиками

Противомикробные пептидные соединения обладают многочисленными преимуществами перед антибиотиками:

• Высокой чувствительностью микроорганизмов. Микробам крайне сложно выработать устойчивость к антибактериальным пептидам. Основной способ формирования устойчивости — видоизменяющие мутации, которые приводят к появлению устойчивых форм возбудителей инфекций, в этом случае не работают. Поэтому все последующие поколения микроорганизмов остаются уязвимыми к препаратам. Ученые считают, что именно АМП помогут решить проблему резистентности — нечувствительности бактерий к лекарствам.
• Эффективностью. Антимикробные пептиды эффективно уничтожают самые разнообразные бактерии. АМП эффективны против энтерококков, золотистого стафилококка, клебсиелл — возбудителей пневмонии, акинетобактерий и синегнойной палочки, перед которыми пасуют многие антибиотики.
• Безопасностью. Пептидные соединения не приводят к дисбактериозу, кандидозу (молочнице) и практически не вызывают аллергических реакций. Поэтому при их применении не нужно назначать антигрибковые средства, антигистаминные препараты, про- и пребиотики.
• Простотой производства. Пептиды состоят из коротких аминокислотных последовательностей, которые легко синтезировать.

Антибактериальные пептиды планируется использовать не только в качестве лекарственных препаратов. Их, в перспективе, можно применять для изготовления хирургических нитей, медицинских пленок и других материалов. Такие соединения откроют новые горизонты не только в медицине, но и везде, где нужно избавиться от нежелательных микроорганизмов. Например, смогут служить консервантами и компонентами обеззараживающих средств.

Классификация антимикробных пептидов

АМП классифицируются по нескольким показателям:

• Происхождению. Антимикробные пептиды получают из млекопитающих, земноводных, рыб и растений. Но для массового применения нужна разработка промышленных технологий.
• Физическим и химическим свойствам. Количеству и последовательности аминокислот, которых в таких соединениях может быть от 15 до 150, составу, способности растворяться в жирах, в воде.
• Особенностям воздействия на микроорганизмы. Разные АМП могут использоваться для разрушения бактериальных клеток и биопленок, торможения внутриклеточных функций, повышения иммунитета.

Как же эти вещества расправляются с нежелательной микрофлорой и помогают организму бороться с инфекциями.

Разрушение антимикробными пептидами бактериальных мембран

Бактерии сверху покрыты цитоплазматической мембраной – оболочкой из белков и жиров, которая играет роль барьера и защищает от внешних воздействий. Антимикробные пептиды используют несколько методов разрушения этой структуры:

• Проникновение через трансмембранные поры. Пептиды растворяют жиры, встраиваются в мембрану и образуют в ней отверстие — трансмембранную пору. В эту брешь проникают антибиотики или другие вещества, приводящие к гибели чужеродной клетки.
• Ковровый метод. АМП накапливаются на поверхности мембраны, образуя своеобразный ковер. При этом они выделяют вещества, которые размывают и разрушают клеточную оболочку. Клетка вытекает и гибнет.
• Метод тороидальной поры. АМП вставляются перпендикулярно в мембрану и вызывают ее деформацию. Образуется крупная пора, заставляющая оболочку постоянно изгибаться. Это нарушает функционирование микробных клеток и их гибель.
• Агрегатный метод. Антимикробные пептиды вступают в химическую реакцию с веществами, входящими в состав клеточной мембраны, образуя с ними единые агрегатные вещества – комплексы. Свойства микробной оболочки меняются, она становится проницаемой, теряет питательные вещества, микроэлементы и гибнет.

Ученые предполагают существование других способов разрушения антимикробными пептидами клеточных мембран. Этот вопрос активно изучается.

Торможение антимикробными пептидами клеточных функций

Эти вещества, проникая внутрь микробных клеток, тормозят жизненно важные функции: синтез белков, дыхание, обмен веществ, выработку энергии. Например, антимикробный пептид френатин связывает нуклеиновые кислоты, необходимые для синтеза белка, а пептидные комплексы, содержащие триптофан, разрушают ДНК микробных клеток. 

Антимикробный пептид танатин разлагает вещества-липосахариды во внутриклеточной жидкости, а тридекаптин мешает выработке клеточной энергии. Некоторые соединения действуют сразу на несколько жизненно важных процессов и таким образом приводят к гибели микроорганизмов.

Иммуномодулирующая активность

Антимикробные пептиды (АМП) обладают иммунорегуляторными свойствами. Ученые обнаружили, что пептиды-дефензины способны усиливать активность иммунной системы, которая быстрее расправляется с нежелательными микробами. Способность усиливать активность иммунитета показал и антимикробный пептид кателицидин BF. Эти вещества улучшают состояние при пневмониях, других тяжелых инфекциях и ускоряют выздоровление.

Воздействие антимикробных пептидов на биопленки

Микроорганизмы способны формировать биопленки. Эта структура, состоящая из микроорганизмов, внеклеточных волокон, белков и полисахаридов, защищает микрофлору от антибиотиков и антисептиков. 

Формирование пленки происходит следующим образом: 

• Бактерии во влажной среде: полости рта, влагалище, мочевом пузыре, собираются и образуют сообщество, в которое могут входить самые разные виды. Для этого микроорганизмы используют специальную сигнальную систему, называемую зондированием кворума. 
• Микроорганизмы посылают сигналы и узнают, что рядом есть много других микробов, способных сформировать с ними единую биопленку. Когда частота сигналов достигает определенного порогового значения, микроорганизмы начинают собираться вместе. 
• Микробы, собравшиеся вместе, производят тонкие волокна – пили для прикрепления к слизистой, какому-либо материалу и друг к другу. Затем они формируют матрикс из белковых соединений – полисахаридов и нуклеиновых кислот, цементирующих их в единую массу. 

Получается прочная, плотная пленка, внутрь которой крайне сложно проникнуть антибиотику или другому противомикробному средству. Поэтому вначале приходится разрушать эти связи с помощью химических, биологических методов и только потом уничтожать микроорганизмы. 

Помогут решить эту проблему антимикробные пептиды. Механизм их воздействия на биопленки до конца не изучен, но известно, что пептидные соединения способны препятствовать формированию микробного сообщества на всех этапах. АМП нарушают процесс зондирования кворума, выработку бактериальных нитей и полисахаридов. Некоторые пептидные соединения способны подавлять способность бактерий прилипать к поверхностям и склеиваться между собой. Существуют антимикробные пептиды, способные разрушать биопленки. Например, пептид кателицидин LL-37 активен против биопленок, созданных синегнойной палочкой.

Способность противомикробных пептидов разрушать биопленки используется для создания жидкостей и гелей на их основе. Такие составы можно использовать для предотвращения появления пленок на зубных протезах, мочевых катетерах, сердечных, сосудистых, грудных имплантах, искусственных суставах, эндотрахеальных трубках.

Взаимодействие антимикробных пептидов с ферментами и антибиотиками

Биологически активные пептиды – не противоположность антибиотикотерапии, а дополнение к ней. Эти вещества прекрасно работают вместе с антибиотиками, многократно увеличивая их эффективность.

Другие направления использования антимикробных пептидов

Кроме борьбы с инфекциями, антибактериальные пептиды можно использовать и для других целей:

• Профилактики болезней. Препараты на основе АМП помогут избежать нагноений в послеоперационном периоде и предотвратят инфекционные застойные процессы у лежачих больных.
• Создание вакцин. Антимикробные пептиды способствуют формированию иммунитета после вакцинации, поэтому их планируется включать в состав вакцин. Уже проходит испытания противотуберкулезная ДНК-вакцина, в состав которой входит антимикробный пептид АМП KLKL5KLK.
• Обработка инструментов. Растворы, содержащие антибактериальные пептиды, можно использовать для обеззараживания катетеров, дыхательных трубок, приспособлений для промываний.

Пока большинство этих идей находятся на стадии разработки. Ученые подбирают антибактериальные пептиды, превосходящие по эффективности антибиотики, устойчивые к ферментам, вырабатываемым бактериями и вирусами, и недорогие по себестоимости. Эти вещества должны обладать высокой биодоступностью и долго сохраняться в организме.

Наша компания активно работает над созданием различных пептидных соединений, в том числе направленных для борьбы с инфекциями. Наши специалисты обладают большим опытом в области разработки технологий, их проверки и масштабирования. Произведем партию пептидов с заданными свойствами для заказчика.