Кисспептин и родственный ему рецептор KISS-1R, связанный с G-белком (GPCR), имеют важное значение в работе репродуктивной системы, напрямую участвуя в контроле гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Они регулируют секрецию ГнРГ и участвуют в регуляции уровней лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормона, а также обеспечивают выработку стероидных гормонов.
Что такое кисспептин
Гипоталамо-гипофизарно-гонадная ось контролирует развитие и функционирование женской репродуктивной системы. При синдроме поликистозных яичников (СПКЯ) она имеет определенные нарушения. Кисспептин, нейропептид, продуцируемый геном KISS1, имеет ключевое значение в регуляции этой оси. Он может связываться с рецепторами KISS1R/GPR54 и стимулировать секрецию гонадотропинов в гипоталамусе. Это приводит к высвобождению лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) из гипофиза.
Кисспептин (Kp) синтезируется в виде 145-мерного препрополипептида, кодируемого геном KISS1, который затем расщепляется с образованием четырёх изоформ кисспептина: Kp-54, Kp-14, Kp-13 и Kp-10. Все они имеют общую декапептидную последовательность (Kp-10), за которой на С-конце следует RF-амид.
Полиморфизмы или мутации в гене KISS1 вызывают сбои в сигнальном пути кисспептина и нарушают функцию гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Изменение сигнала кисспептина может вызвать аномальную секрецию гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ), что приводит к увеличению соотношения ЛГ/ФСГ, тем самым влияя на показатель андрогенов и овуляцию. При этом повышенный уровень андрогенов ухудшает симптомы синдрома поликистозных яичников.
Что такое синдром поликистозных яичников
Синдром поликистозных яичников относится к наиболее распространенным эндокринным расстройствам среди женщин. Также он считается одной из ведущих причин бесплодия. Клинический признак этого заболевания — повышенный уровень андрогенов (гиперандрогения). Это состояние может привести к остановке развития фолликулов, образованию множественных кист в яичниках, ановуляции и нарушению менструального цикла.
Кисспептин, продукт гена KISS1, считается мощным нейропептидом, стимулирующим секрецию фолликулостимулирующего (ФСГ) и лютеинизирующего (ЛГ) гормонов гипофизом за счет повышения уровня гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ). В проведенных исследованиях у женщин с СПКЯ был обнаружен полиморфизм гена KISS1, что приводит к изменению структуры и функции его продукта – кисспептина. Это влечет за собой различные негативные последствия, включая бесплодие и другие симптомы, возникающие из-за нарушения регуляции ГнРГ.
Роль кисспептина в половом созревании
Постоянное увеличение высвобождения ГнРГ из гипоталамуса – результат усиления стимулирующих и снижения ингибирующих сигналов, проходящих через нейроны ГнРГ, что знаменует начало полового созревания. Резкий скачок уровня гонадотропинов и половых гормонов, а также гаметогенез, вторичные половые признаки и быстрый рост вызваны усилением пульсации ГнРГ, что, в свою очередь, активирует эти факторы и приводит к достижению фертильности.
Начало полового созревания у мужчин и женщин различается и зависит от сочетания генетических, экологических и генно-средовых взаимодействий. Было обнаружено, что кисспептины — эндогенные лиганды для GPR54, рецептора, связанного с G-белком, также известного как рецептор KISS1.
В исследованиях были обнаружены мутации GPR54 вызывающие гипогонадотропный гипогонадизм, что привело к признанию KISS1/GPR54 важнейшим компонентом репродуктивной системы. Было доказано, что для полового созревания необходимо взаимодействие между кисспептинами и связанными с ними рецепторами.
Синдром поликистозных яичников рассматривается как многофакторное заболевание и клинически характеризуется повышенным уровнем ЛГ и ГнРГ, в то время как уровень ФСГ обычно остается неизменным. Из-за дефектов гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси пульсация ГнРГ изменяется, в то время как пульсация ЛГ продолжается в течение лютеиновой фазы, что вызывает непрерывное увеличение клетками яичников синтеза андростендиона и дегидроэпиандростерона (DHEA).
Андростендион и дегидроэпиандростерон не обладают андрогенной активностью, но преобразуются тканями периферического отдела в биологически активный тестостерон. Было обнаружено, что у людей с синдромом гиперстимуляции яичников есть инактивирующие мутации в гене GPR54. Таким образом, многочисленные исследования подтвердили ключевую роль кисспептина в регулировании различных аспектов репродуктивной функции.
Роль кисспептина в регуляции секреции гонадотропинов
KISS1 был обнаружен как ген-супрессор метастазирования. Его продукт, полипептид из 145 аминокислот, расщепляется в белок из 54 аминокислот, известный как кисспептин-54. Существуют некоторые элементы, отвечающие за динамическую регуляцию пульсирующей секреции/высвобождения ГнРГ, которые могут иметь как стимулирующую, так и ингибирующую природу.
Эти регуляторные факторы, напрямую или косвенно, влияют на нейроны, производящие гонадотропин-рилизинг гормон. ГнРГ стимулирует секрецию гонадотропинов гипофизом, что, в свою очередь, регулирует работу половых желез. Среди факторов, активизирующих репродуктивную систему, кисспептин выделяется как важный регулятор нейронов, производящих ГнРГ.
Проведенные изучения показали, что кисспептин стимулирует секрецию гонадотропина, воздействуя непосредственно на нейроны ГнРГ. Было обнаружено, что мутации в гене GPR54 вызывают аутосомно-рецессивный идиопатический гипогонадотропный гипогонадизм. В целом, результаты исследований продемонстрировали, что кисспептин и его рецепторы крайне важны для нормальной работы репродуктивной системы.
Сигналы кисспептина
KISS1R активируется при связывании с кисспептином, который, в свою очередь, активирует Gαq (гуанин-нуклеотид-связывающий белок). Белок Gαq активирует фосфолипазу C, что приводит к образованию внутриклеточных вторичных мессенджеров: инозитолтрифосфата (IP3) и диацилглицерина (DAG). IP3 способствует высвобождению внутриклеточных ионов кальция (Ca2+), а DAG активирует протеинкиназу C (PKC).
Ca2+ и диацилглицерин вызывают деполяризацию нейронов ГнРГ путем ингибирования калиевых каналов и активации каналов, подобных каноническому потенциалу транзиторных рецепторов (TRPC), что приводит к секреции ГнРГ. Гонадотропин-рилизинг гормон синтезируется и секретируется нейронами гипоталамуса. Нейронная активность, связанная с ГнРГ, модулируется различными периферическими и центральными сигналами, включая стимулирующие сигналы, такие как норадреналин, кисспептин и нейропептид Y, и ингибирующие сигналы, такие как бета-эндорфин, прогестерон и интерлейкин.
Кисспептин может активировать широкий спектр сигналов через GPR54, включая как традиционные каскады, сопряженные с G-белком (Gaq/11), так и пути, связанные с MAP-киназами. Он избирательно активирует определенные сигналы через GPR54 в зависимости от типа клеток. Это позволяет точно регулировать разнообразные функции, включая стимуляцию выработки гормонов и ингибирование миграции клеток.
Кисспептин в патогенезе синдрома поликистозных яичников
Полиморфизм гена KISS1. Генетические аспекты синдрома поликистозных яичников привлекли значительное внимание экспертов, особенно в контексте гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. В нескольких исследованиях изучались мутации в таких генах как KISS1, GPR54, GnRHR, LHR и FSHR.
Среди них KISS1 оказался одним из потенциальных генов-кандидатов, вносящих вклад в регулирующую роль в женской репродуктивной системе, с существенной функцией гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси в секреции гонадотропинов. В проведенных исследованиях в гене KISS1 были обнаружены различные однонуклеотидные полиморфизмы (SNP), приводящие к нарушению функции репродуктивной системы по этой оси, играющие важную роль в этиопатогенезе синдрома поликистозных яичников.
Как упоминалось выше, кисспептин регулирует гонадотропин-рилизинг-гормон посредством связывания со своим рецептором GPR54. Однако из-за полиморфизма наблюдается аномальная секреция ГнРГ, что приводит к повышению уровня ЛГ, вызывая удлинение лютеиновой фазы и, следовательно, увеличение продукции андрогенов (тестостерона и эстрадиола) гонадами.
В нескольких исследованиях отмечалось, что кисспептин оказывает прямое действие на нейроны, продуцирующие ГнРГ, вызывая деполяризацию. Хотя сообщалось о присутствии KISS1R в гипофизе, он оказывает ограниченное стимулирующее действие на высвобождение гонадотропина, что позволило экспертам предположить, что основной путь влияния кисспептина на нейроны — ГнРГ.
Согласно исследованиям, у женщин с синдромом поликистозных яичников уровень циркулирующего кисспептина выше. Предполагается, что сверхактивная система KISS1 может быть причиной начала развития заболевания, из-за чего наблюдается повышенная активность гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси. Это приводит к нерегулярному менструальному циклу и чрезмерному высвобождению андрогенов. Кроме того, у пациенток с СПКЯ был обнаружен повышенный уровень свободного тестостерона, в связи с чем было высказано предположение о имеющимся у них повышенном метаболическом риске.
Классический пример отрицательной обратной связи — способность тестостерона, действуя на уровне гипоталамуса, подавлять ГнРГ и тем самым регулировать секрецию гонадотропинов. Предполагается, что аномальный уровень стероидных гормонов может воздействовать на ось ГнРГ и гипоталамо-гипофизарно-гонадную ось через сигнальный путь кисспептин-GPR54, влияя на развитие заболевания.
Повышенный уровень тестостерона вызывает подавление ГнРГ, что в конечном итоге приводит к синдрому поликистозных яичников, из-за чего развиваются такие симптомы, как облысение по мужскому типу, гирсутизм и вульгарные угри. Поскольку наблюдается стойкое повышение лютеинизирующего гормона, уровень ФСГ снижается, возникает ановуляция и прекращение стимуляции фолликулов, что приводит к поликистозу яичников.
