При лечении злокачественных опухолей широко используется препарат платины – цисплатин, эффективный при новообразованиях легких, кожи, кишечника, пищевода. Но это лекарство ототоксично – оказывает негативное влияние на органы слуха. Особенно часто слух снижается у детей. Для предотвращения осложнений назначаются различные препараты, снижающие токсичность химиотерапии, в том числе аминокислота N-ацетилцистеин (NAC), показавшая в ходе исследования защитное действие.
Взаимодействие N-ацетилцистеина и цисплатина
Токсическое действие цисплатина вызвано оксидативным стрессом. При лечении этим препаратом образуются свободные радикалы – митохондриальные активные формы кислорода (АФК), у которых не хватает свободного электрона. При этом антиоксидантов – молекул, которые могут отдать лишний кислород, в организме не хватает. В результате свободные радикалы «отбирают» электроны у других молекул, что приводит к повреждению органов, тканей, в том числе слухового аппарата.
Сильнее всего страдают волосковые клетки – рецепторы, расположенные в разных отделах слухового и вестибулярного аппарата. Эти клеточные структуры получили свое название из-за длинных нитей – стереоцилий на их поверхности. Задача волосковых клеток – усиливать звук, поступающий в улитку – спиралевидную часть органа слуха, связанную со слуховым нервом.
При проведении химиотерапии цисплатином эти клеточные структуры гибнут, и острота слуха снижается. В 37% случаев наблюдается частичная глухота – дети перестают слышать звуки в определенном диапазоне, в 15% слух пропадает полностью.
В качестве антиоксидантных соединений опробованы несколько соединений. Вначале применялся тиосульфат натрия, который снизил частоту осложнений более чем на 50%, но этого было недостаточно. У трети детей на фоне такого лечения наблюдалась полная или частичная потеря слуха.
Следующим препаратом, защищающим организм от негативного воздействия цисплатина, стала аминокислота N-ацетилцистеин. Это органическое соединение, обладающее антиоксидантными свойствами, давно применяется в качестве:
- отхаркивающего препарата;
- антидота при отравлении парацетамолом;
- средства для лечения контраст-индуцированной нефропатии — поражения почек вызванного контрастным веществом при проведении рентгеновских обследований.
При этом N-ацетилцистеин не снижает эффективность противоопухолевых препаратов.
Защита N-ацетилцистеином органов слуха
Для подтверждения защитных свойств N-ацетилцистеина было проведено исследование в детской больнице Лос-Анджелеса. NAC продемонстрировал эффективность, не увеличив число осложнений. У детей, получавших эту аминокислоту, число случаев потери слуха в конце лечения цисплатином было гораздо ниже, чем у контрольной группы. Полученные результаты опубликованы в журнале «Clinical Cancer Research». Будут проведены дополнительные исследования, но уже сейчас понятно, что NAC может защитить слух маленьких пациентов.
N-ацетилцистеин решил еще одну проблему – истощение глутатионового запаса в клетках внутреннего уха. Глутатион работает, как естественный антиоксидант, а цисплатин связывается с глутатионом посредством глутатион-S-трансферазы и выводит его из клеток. Исследования показали, что NAC может заставить клетки производить больше глутатиона, чтобы компенсировать дефицит и защитить слух ребенка.
В исследовании приняли участие 52 ребенка в возрасте от 1 до 18 лет. Из них 24 юных пациента с локализованным раком получили внутривенное введение NAC через четыре часа после терапии цисплатином. Почти половина этих пациентов были моложе 5 лет — в этом возрасте максимален риск потери слуха, вызванной цисплатином. Остальные 28 детей вошли в контрольную группу.
По окончании лечения цисплатином, у пациентов, получавших NAC, вероятность потери слуха была на 87% ниже, чем у контрольной группы. Вероятность того, что им понадобятся хирургические вмешательства или слуховые аппараты, снизилась на 90%. Препарат защитил даже детей с генетической особенностью — аллелью GSPT1 rs1695 G, связанной с более высоким риском потери слуха.
Исследование также показало, что NAC значительно повышает уровень глутатиона в крови. Ученые сделали вывод, что N-ацетилцистеин увеличивает антиоксидантный потенциал в организме, несмотря на лечение цисплатином.
Для широкого внедрения этой аминокислоты в качестве отопротектора нужно запустить и провести более крупное исследование. Чтобы понять индивидуальный риск потери слуха у каждого пациента, нужно объединить всю информацию — возраст, дозировку, генетику. Тогда удастся понять, какие больные подвержены высокому риску потери слуха, а какие — очень низкому и не нуждаются в отопротекторной терапии.
Важен выбор оптимального способа доставки аминокислоты в органы слуха. Исследования, проведенные в Медицинской школе Стэнфордского университета, доказали эффективность транстимпанического введения раствора – через барабанную перепонку. Однако для этого придется проводить миринготомию – прокол или разрез.
Метод уже опробован на морских свинках и крысах. Слуховые реакции были снижены у всех животных, принимавших цисплатин. Во взятых образцах были обнаружены участки с полной или частичной утратой стереоцилий. Группа, которая получала N-ацетилцистеин в дополнение к цисплатину, перенесла введение химиопрепарата лучше, а изменения в органах слуха были менее выражены.
Планируется проведение дополнительных исследований с использованием разных доз, методов ведения и изучением разных возрастных групп. Но уже понятно, что аминокислота N-ацетилцистеин станет новым отопротектором.