За последние два десятилетия значительно выросло число грибковых заболеваний — микозов, устойчивых к применяемым препаратам. Ученые активно ищут новые методы борьбы с грибками, включая разработку инновационных лекарств.
Особое внимание уделяется противогрибковым пептидам. Эти молекулы, состоящие из аминокислотных цепочек, эффективно борются с грибками разными способами: блокируют ферменты, необходимые для их жизнедеятельности, разрушают клеточные мембраны и тормозят размножение. Современные методы позволяют использовать потенциал пептидов для разработки безопасных и эффективных лекарств. Рассмотрим последние достижения в пептидной терапии для лечения грибковых инфекций.
Что такое антигрибковые пептиды
Противогрибковые пептиды — это небольшие молекулы, состоящие из аминокислот. Некоторые из них эффективны против конкретных видов грибов, другие обладают более широким спектром действия. Бывают линейными, с молекулами, выстроенными в цепочку, и циклическими, с замкнутой молекулярной структурой.
Антигрибковые пептиды были впервые обнаружены в насекомых, растениях и человеческом организме. Затем ученые синтезировали их искусственные аналоги, которые уже применяются в медицине или проходят испытания для дальнейшего использования.
| Группа противогрибковых пептидов | Виды | Механизм действия | Восприимчивые виды грибков |
| Ингибиторы β-глюкансинтазы | Эхинокандины Пневмокандины Акулацины Мулундокандины | Блокируют фермент β-глюкансинтазу, находящийся на клеточной мембране и участвующей в синтезе β-глюкана- сложного полисахарида, необходимого для поддержание прочности клеточных стенок грибов | Возбудители кандидоза, актиномикоза, аспергиллеза |
| Ингибиторы хитина клеточной стенки | Никкомицины Полиоксины | Блокируют образование хитина – основного компонента клеточных стенок грибков | Возбудители калифорнийской лихорадки, бластомикоза,гистоплазмоза |
| Ингибиторы сборки актина и хитина | Ауреобасидины | Блокируют образование хитина и актина – белков клеточных стенок | Возбудители молочницы и криптококкоза |
| Ингибиторы мембранного воздействия | Rs-ARF2 | Вызывает образование активных форм кислорода, разрушающих клеточные мембраны | Возбудители молочницы, фузариоза, |
| Дрозомицин | Блокирует проникновение натрия внутрь грибковой клетки. Разрушает клеточные мембраны возбудителя | ||
| Бацилломицин F Итурин А | Разрушает оболочки клеток возбудителя, образуя поры в клеточной оболочке. Это приводит к утечке важных ионов и гибели клетки | ||
| Гистатины | Гистатины 1–12 | Разрушает внутренние структуры грибковых клеток | Трихофитон — грибок, вызывающий поражения, волос, ногтей внутренних органов |
Противогрибковые пептиды, останавливающие производство 1,3-бета-глюкана
Эти пептиды обладают кольцевидной структурой, устойчивой к внешним воздействиям. Вызывают гибель этих микроорганизмов, блокируя фермент β-глюкансинтазу, необходимую грибам для создания клеточных стенок и деления.
Этот тип противогрибковых пептидов эффективен при следующих заболеваниях:
- Кандидозе. Грибковой инфекции, поражающей мочеполовую систему, полость рта, кожу и внутренние органы. Болезнь проявляется появлением светлых пленок и творожистого налета.
- Аспергиллезе. Заболевании, вызванном плесневыми грибками рода Aspergillus, поражающими легкие. Инфекция развивается у больных с ослабленным иммунитетом или хроническими заболеваниями легких: астмой, муковисцидозом. Симптомы аспергиллеза варьируются от легких аллергических реакций и бронхитов до дыхательной недостаточности и генерализованных поражений, когда возбудитель распространяется по всему организму, вызывая лихорадку, боль в груди и кровохарканье.
- Криптококкозе. Грибковой инфекции, вызываемой спорами грибов Cryptococcus neoformans и Cryptococcus gattii, попадающих в почву с птичьим пометом. Проявляется в виде пневмонии или менингита. Симптомы — кашель, лихорадка, головная боль и спутанность сознания. Часто приводит к летальным исходам.
- Пневмоцистной пневмонии (пневмоцитозе). Поражении легких, вызванном дрожжеподобным грибком Pneumocystis jirovecii. Чаще всего встречающаяся у больных с ослабленным иммунитетом: ВИЧ-инфицированных, онкопациентов, тех, кто перенес трансплантацию органов. Основные симптомы — лихорадка, сухой кашель, затрудненное дыхание и потеря веса. Заболевание может быть смертельным.
Эти грибковые инфекции, особенно при системном поражении организма, тяжело поддаются лечению. Ученые и врачи возлагают большие надежды именно на пептиды, способные переломить ситуацию.
Эхинокандины и пневмокандины – липопептиды с широким спектром действия
Эти препараты, подавляющие фермент β-глюкансинтазу, эффективно лечат кандидозы и аспергиллезы. В экспериментах они показали результативность даже при низких концентрациях (0,20–0,35 мкг/мл). Особенно перспективными оказались эхинокандины группы B.
Пневмокандины — другая группа противогрибковых препаратов с широким спектром действия, блокирующая этот фермент у грибков. Например, пневмокандин A0 (L-671,329) проявил высокую активность против возбудителей молочницы и аспергиллеза.
Сегодня существуют три одобренных эхинокандина/пневмокандина: каспофунгин, микафунгин и анидулафунгин. Препараты эффективны против большинства видов кандид, включая устойчивые к флуконазолу и амфотерицину, а также против некоторых видов аспергилл.
Разработаны новые препараты этой группы, но во время клинических испытаний они показали негативное влияние на красные кровяные тельца. Ученые работают над улучшением их состава, чтобы сделать менее токсичными. После завершения испытаний врачи получат новые эффективные средства для борьбы с грибковыми инфекциями.
Другие ингибиторы β-глюкансинтазы
Помимо эхинокандинов и пневмокандинов, есть и другие препараты на основе пептидов, блокирующие выработку 1,3-бета-глюкана и приводящие к гибели грибков. Но эти средства пока проходят клинические испытания и еще не одобрены:
- Акулеацины AD и F. Обладают высокой противогрибковой активностью. Уничтожают большинство распространенных грибков молочницы при концентрации 0,31 мкг/мл, но не эффективны против редких штаммов и нитчатых грибов.
- Мулундокандины. Немного отличаются строением от акулеацинов, но превосходят их по эффективности. Действуют практически на все виды грибков кандида, но слабо влияют на нитчатые грибы.
Ожидается, что после завершения испытаний и получения разрешений эти препараты дополнят применяемые сейчас циклофунгин и флуконазол.
Пептиды — ингибиторы хитина в клеточной стенке
Клеточные стенки грибов содержат хитин — полисахарид, придающий им прочность и защищающий от повреждений. Это придает грибкам сходство с насекомыми, у которых тоже есть хитиновый панцирь. Но пептиды справляются с такой усовершенствованной защитой: блокируют активность фермента хитинсинтазы и препятствуют образованию полисахарида.
Существует три основных типа пептидов с таким механизмом действия:
- Никкомицины и полиоксины. Эффективны против грибов Candida, возбудителей кокцидиомикоза и бластомикоза, поражающих легкие. Показали хорошие результаты при лечении системных грибковых инфекциях, разрушающих легкие, кожу, кости и мочеполовую систему.
- Ауреобасидины. Не только блокируют фермент хитинсинтазу, необходимый для синтеза хитина, но и разрушают клеточные оболочки грибов. Уже описано 18 пептидов этого семейства, и, вероятно, будут открыты новые. Уже изученные ауреобасидины показали свою эффективность в лечении кандидоза и криптоккоза, вызываемых дрожжеподобными грибками.
Поскольку в человеческом организме нет хитина, эти вещества безопасны для нас и уничтожают только грибковые колонии.
Противогрибковые пептиды, воздействующие на клеточные мембраны
Эти вещества повышают проницаемость клеточных стенок грибов. В оболочке клеток возбудителя появляются поры, через которые вытекает их содержимое. Некоторые из этих соединений также блокируют поступление внутрь веществ, необходимых для жизнедеятельности микроорганизмов. Это приводит к гибели грибков:
- Rs-ARF2. Вещество, впервые полученное из семян редиса. Выделяет активные формы кислорода, разрушающие стенки грибковых клеток. Эффективно против грибков молочницы. При проведении экспериментов через 7,5 часов после обработки этим веществом колонии кандида уменьшались на 91–97%. Исследователи изучили Rs-ARF2 могут и обнаружили способ дополнительно увеличить противогрибковое действие этого соединения. Они заменили некоторые аминокислоты в пептидной цепочке и получили новое, еще более мощное соединение, которое сейчас изучают. Rs-ARF2 и его аналоги безопасны для клеток хозяина.
- Дрозомицин. Вещество, схожее по своему действию с Rs-ARF2. Впервые обнаружено у насекомых, но позже синтезировано искусственно. Подавляет рост грибов, вызывающих фузариоз – заболевание, вызываемое грибами рода Fusarium. Заражение происходит при попадании спор или других частей гриба при контакте с растениями, зараженными этим грибком. Проявляется поражением глаз – кератитом, ногтей – онихомикозом. Возбудитель может поражать и внутренние органы: вызывать перитонит, тромбофлебит, артрит, тяжелые поражения костей, глаз и легких.
- Итурины. Делают клеточные стенки грибов «дырявыми», что приводит к их гибели. Уничтожают возбудителей фузариоза и молочницы.
Эти препараты могут применяться в качестве монотерапии при лечении грибковых инфекций и в сочетании с другими лекарствами.
Гистидины – помогают при грибковых поражениях, волос, ногтей и полости рта
Гистатины — защитные вещества, которые наш организм использует для борьбы с грибковыми инфекциями. Содержатся в слюне и эффективно уничтожают различные виды грибков, особенно те, что вызывают инфекции во рту. В масле гистатины образуют α-спиральную структуру, что усиливает их противогрибковую активность. Противогрибковые препараты на основе гистидинов пока не производятся, но в будущем эти соединения могут помочь в борьбе с микозами.
Среди этих веществ особенно выделяется гистатин-5, останавливающий рост дрожжевых грибков и препятствующий образованию ими биопленок. Существует еще двенадцать видов гистатинов, которые эффективно борются с грибками трихофитонами, вызывающими стригущий лишай, поражение волос и ногтей. Препараты на основе этого соединения смогут найти широкое применение в медицине и ветеринарии.
Антигрибковые пептиды способны стать важным инструментом в борьбе с микозами, особенно в условиях растущей устойчивости этих микроорганизмов к существующим лекарствам. На их основе будут созданы эффективные лекарства против тяжелых грибковых инфекций, которые сейчас трудно поддаются лечению.
