Циклические пептиды: новые горизонты в медицине

Циклопептиды — это молекулы с замкнутой цепочкой аминокислот, которые сейчас активно применяются в фармацевтике. Хотя цикличная структура не делает их автоматически более эффективными или устойчивыми к внешним воздействиям по сравнению с линейными пептидами, уже сегодня в разработке лекарств используются 53 циклических пептида, каждый из которых уникален. Среди них есть антибактериальные, антигрибковые, противоопухолевые и противовоспалительные компоненты. Какие еще терапевтические циклические пептиды появятся в арсенале врачей в ближайшее время.

История появления лекарственных циклических пептидов

Среди одобренных пептидов 46% составляют циклические. Грамицидин S — первый пептид такого типа, использованный в медицине. Открытый в 1944 году Гаузе и Бражниковой, . во время Второй мировой войны он спас жизни многих раненых бойцов.

Позже появились и другие вещества с циклической структурой:

• липогликопептидные антибиотики: телаванцин, далбаванцин, оритаванцин, ванкомицин, циклоспорины;
• противогрибковый препарат анидулафунгин;
•  противораковые химиотерапевтические препараты: ланреотид, пасиреотид, ромидепсин
• линаклотид для лечения желудочно-кишечных расстройств;
• аналоги гормонов, например, соматостатина — гормонального соединения, регулирующего выработку гормона роста, инсулина и глюкагона.

Последним одобренным циклическим пептидом стал резафунгин, принятый в 2023 году. Он обладает улучшенной фармакокинетикой, имеет длительный период полувыведения, и может применяться внутрь. Но, в основном, такие вещества вводят парентерально – в инъекциях, чаще –внутривенных.

Циклические пептиды, как и их линейные аналоги, извлекают из различных источников: растений, животных, в том числе ядовитых, микроорганизмов, морских губок, водорослей и других беспозвоночных. Однако наиболее распространенный метод их получения — химический синтез.

Сначала лекарства создают в лабораторных условиях, а затем масштабируют технологию для промышленного производства.

Процесс создания лекарственных циклических пептидов

Чтобы создать такие препараты, длинную цепочку линейного пептида замыкают несколькими методами. Обычно соединяют концы молекулы «голова к хвосту, но иногда используют более сложные подходы, например, закольцовывают боковые цепи, примыкающие к основной пептидной цепочке. Такое разнообразие методов дополнительно увеличивает количество лекарственных соединений, которые можно получить с помощью циклизации.

Хотя циклические пептиды довольно устойчивы, они все же могут разрушаться ферментами и другими биологически активными веществами. Поэтому разработаны различные стратегии укрепления молекул. Например, замена уязвимых аминокислот в замкнутой цепочке более устойчивыми к ферментам. Такая модификация повышает эффективность препаратов и удлиняет их период выведения:

• Замена L-аминокислот D-аминокислотами. Блокирует действие протеолитических ферментов. Например, аналог соматостатина — октреотид — содержит D-триптофан и имеет более длительный период полувыведения и высокую активность по сравнению с природным гормоном.
• Замена α-аминокислот β-аминокислотами. По такому принципу был создан высокоэффективный цикло-β-тетрапептидный аналог соматостатина, обладающий высокой устойчивостью к ферментам.
• N-метилирование. Добавление в пептиду метильной группы -СН3, повышает эффективность пептида при приеме внутрь. По такому принципу синтезирован иммунодепрессант Циклоспорин А, используемый при аутоиммунных заболеваниях: волчанке, ревматоидном артрите.

В последние годы к процессу создания пептидов был привлечен искусственный интеллект. Так были синтезированы новые антибиотики, уничтожающие микрофлору нечувствительную даже к последним поколениям антибактериальных средств. Компьютерные методы позволяют проводить виртуальный скрининг огромного количества соединений и рационально планировать создание новых лекарств.

Циклические пептиды в разработке

Сегодня ученые активно работают над созданием новых циклических пептидов для лечения различных заболеваний. Среди них — препараты от рака, инфекционных болезней и гематологических нарушений. В настоящее время клинические испытания проходят 27 циклических пептидов, имеющих природное или синтетическое происхождение:

• Баликсафортид. Циклический синтетический пептид из 14 аминокислот, разработанный компанией Spexis. Препарат предназначен для лечения рака молочной железы, включая поздние стадии. Блокирует рост опухоли и метастазирование, усиливает иммунный ответ организма на новообразование. Эффективность лекарства подтверждена, в том числе при сочетании с другими химиотерапевтическими средствами. Сейчас исследуется его потенциал для лечения других видов онкологии, включая рак крови. Есть гипотеза, что это вещество может быть эффективным в борьбе с COVID-19.
• Мотиксафортид. Циклический пептид из 14 аминокислот — синтетический аналог полифемузинов, встречающихся у мечехвостов. Обладает мощными антимикробными и антивирусными свойствами, включая способность подавлять размножение вируса иммунодефицита. Препарат планируют применять для лечения некоторых видов опухолей и аутоиммунных заболеваний. Кроме того, он используется для мобилизации гемопоэтических стволовых клеток (ГСК) –выхода из костного мозга в кровь с целью забора для последующей трансплантации.
• Мурепавадин. Синтетический циклический пептид из 14 аминокислот, разработанный компанией Spexis в сотрудничестве с Цюрихским университетом.. Первый представитель нового класса антибиотиков, воздействующих на белки липополисахариды у грамотрицательных бактерий. Мурепавадин блокирует липополисахариды, это вызывает изменения в наружной мембране бактерий и приводит к их гибели. Препарат эффективен против псевдомонад, встречающихся у пациентов с муковисцидозом.
• Танатин. Пептид из 21 аминокислоты, получаемый из насекомых. Активен против грамположительных и грамотрицательных бактерий, а также некоторых грибов. Связывается с транспортным белком LptA.на внешней мембране микроорганизма, блокируя транспорт липополисахаридов, и вызывает их гибель.
• Солнатид. Лекарство для лечения отека легких. Синтетический пептид, созданный компанией Apeptico предназначен для пациентов с острым респираторным дистресс-синдромом (ОРДС) в средней и тяжелой стадиях. Вводится ингаляционно в виде аэрозоля, и практически не всасывается в кровь. Доклинические испытания на животных показали, что солнатид эффективно удаляет жидкость из альвеол, уменьшает повреждение легких и улучшает состояние после трансплантации. В июне 2022 года солнатид был одобрен для лечения пациентов с COVID-19 в Австрии и Италии. В остальных странах одобрение пока не получено.
• Русфертид. Синтетический пептид, разработанный компанией Protagonist Therapeutics. Состоит из 18 аминокислот и воздействует на ферропортин — белок, переносящий железо. Предназначен для лечения истинной полицитемии — редкого заболевания крови, при котором костный мозг производит слишком много эритроцитов. Планируется применять этот препарат и для терапии наследственного гемохроматоза — состояния, при котором организм накапливает слишком много железа, повреждая печень, сердце и поджелудочную железу.
• Плитидепсин. Циклопептид, выделенный из средиземноморского морского оболочника от компании PharmaMar. Одобрен в Австралии для лечения множественной миеломы, показал эффективность против вируса SARS-CoV-2. Сейчас плитидепсин находится во второй фазе клинических испытаний. Его тестируют на пациентах с ослабленным иммунитетом и симптоматическим COVID-19.
• Пегцетакоплан. Препарат, разработанный компанией Appelis. Состоит из двух циклических пептидов, соединенных линейной цепью полиэтиленгликоля. Препарат одобрен для лечения пароксизмальной ночной гемоглобинурии в мае 2021 года. Сейчас проводятся клинические испытания для применения пегцетакоплана при боковом амиотрофическом склерозе (БАС) и ряде других заболеваний.
• Фриулимицин В. Природный циклический пептид, состоящий из 11 аминокислот. Активен активно против множества грамположительных бактерий, включая устойчивые к другим антибиотикам.
• Далазатид. Синтетический 37-аминокислотный циклический пептид, разработанный для терапии псориаза. Лекарство планируется также использовать для лечения миозита – воспаления мышц.
• Уларитид. Синтетический пептид из 32 аминокислот. Создан для лечения острой декомпенсированной сердечной недостаточности– опасного состояния, часто приводящего к смерти и инвалидности. Снижает давление, уменьшает одышку, улучшает работу сердца, защищает почки. Хорошо переносится пациентами.
• Суротомицин. Циклический пептид, состоящий из 13 аминокислот. Антибиотик, эффективный против клостридий – возбудителей псевдомембранозного колита.

Разработка лекарств на основе циклопепдидов продолжается. Скоро этот список пополнится новыми препаратами.

Циклопептиды на ранних стадиях клинических испытаний

Эти препараты даже пока не имеют собственных названий, поскольку находятся только на первой и второй фазе исследований. Сейчас изучаются максимальная безопасные дозы, потенциальные побочные эффекты и фармакокинетические свойства у пациентов с определенными заболеваниями. Сведения по этим препаратам указаны в таблице.

Циклические пептиды имеют высокий фармацевтический потенциал. В будущем ожидается расширение их применения в медицине благодаря технологическому и научному прогрессу. Препараты для лечения онкологии, COVID-19 и других болезней спасут множество жизней.