Мелатонин – гормон, выделяемый мозгом в течение ночи и играющий решающую роль в регулировании цикла сна-бодрствования, также известного как циркадный ритм. Его действие обусловлено активацией рецепторов мелатонина и его ролью в качестве антиоксиданта.

Исследования показывают, что мелатонин играет важную роль в физиологическом сне, способствует анальгезии (уменьшению болевой чувствительности, в том числе избирательной, когда другие виды чувствительности не затрагиваются) и участвует в передаче иммунометаболических сигналов, регулируя нейровоспалительные процессы.

Содержание статьи:

Что такое мелатонин

Мелатонин, индольный алкалоид, химически представляет собой N-ацетил-5-метокситриптамин и относится к производным триптофана. Действующий как плейотропный гормон, он выделяется шишковидной железой и экстрапинеальными тканями и играет важную роль в регуляции циркадных ритмов.

Первоначально мелатонин рассматривался как гормон сна, поскольку он вырабатывается в темноте и способствует засыпанию. Однако на сегодняшний день известно, что он обладает широким спектром действий, включая антиоксидантную, противовоспалительную функцию, антиапоптотическую и антисимпатическую активацию нервов, защиту эндотелиальных клеток, нейропротекцию, гепатопротекцию, иммуномодуляцию, терморегуляцию, модуляцию настроения и полового поведения.

Хотя точный механизм действия этого гормона ещё предстоит раскрыть, его свойства указывают на важную роль в нейробиологии и в широком спектре заболеваний, вызванных системным воспалением, включая хронические болевые синдромы и нарушения обмена веществ.

Следовательно, мелатонин обладает способностью стимулировать и взаимодействовать с соответствующими и общими механизмами сна, хронической боли и иммунометаболического обмена благодаря своим противовоспалительным свойствам.

Где вырабатывается мелатонин

Помимо шишковидной железы, мелатонин вырабатывается различными областями головного мозга, сетчаткой, пигментным эпителием сетчатки, хрусталиком, радужной оболочкой, цилиарным (ресничным) телом, слезными железами, костным мозгом, лимфоцитами, кожей и кишечником.

Уровни мелатонина в сыворотке крови у новорожденных обычно повышаются через несколько месяцев после рождения, постепенно уменьшаются в период полового созревания и, в конечном итоге, снижаются в пожилом возрасте. Эти изменения сопровождаются ритмичными суточными колебаниями уровня мелатонина, пик которого приходится на ночь с полуночи до 2 часов ночи, а самый низкий — на полдень до 2 часов дня.

Синтез и метаболизм мелатонина

Мелатонин считается производным триптофана, преобразующегося в серотонин. Затем серотонин проходит через процесс N-ацетилирования и O-метилирования, что приводит к образованию мелатонина с помощью арилалкиламин-N-ацетилтрансферазы (NAT) и гидроксииндол-О-метилтрансферазы (HIOMT). Этот процесс осуществляется в шишковидной железе под контролем супрахиазматического ядра гипоталамуса, получающего информацию от ретиногипоталамического пути.

В дневное время свет, воздействуя на фоторецепторные ганглиозные клетки сетчатки, расщепляет меланопсин. Этот процесс сигнализирует через ретиногипоталамический путь об ингибировании синтеза мелатонина. В результате его уровень в крови снижается в светлое время суток и повышается в темное.

Важную роль в регуляции синтеза мелатонина играют нейромедиаторы, включая норадреналин и гамма-аминомасляную кислоту (ГАМК). Наличие 5-метокси- и N-ацетильных функциональных групп в структуре мелатонина придает ему специфичность и амфифильность, что позволяет этому гормону легко проникать через плазматические мембраны, оказывая воздействие практически на все клетки организма.

После высвобождения из шишковидной железы мелатонин транспортируется в крови в сочетании с альбумином. В печени он метаболизируется с помощью изоферментов цитохрома Р450 (CYP1A2, CYP1A1, CYP1B1) в 6-гидроксимелатонин, который затем конъюгируется с 6-сульфатоксимелатонином. В конечном итоге этот процесс завершается выведением почками.

На уровне головного мозга значительное количество мелатонина подвергается биотрансформации в производные кинурамина, обладающих теми же антиоксидантными и противовоспалительными свойствами, что и сам мелатонин.

Мелатонин и хроническая боль

Ученые установили связь между болью и мелатонином, обнаружив, что у пациентов с хронической болью его уровень в крови и моче ниже нормы. Исследования также показали, что у пациентов с фибромиалгией снижен уровень предшественников мелатонина, включая L-триптофан и серотонин, что свидетельствует о важной роли этого гормона в развитии хронических болевых синдромов.

Кроме того, анальгетические эффекты, наблюдаемые после введения мелатонина как в моделях ноцицептивной, так и нейропатической боли, подтверждают его важную роль в регуляции болевых симптомов.

Мелатонин способствует уменьшению боли несколькими способами. Например, он может ослабить ноцицептивную боль, предотвращая высвобождение простагландинов, подавляя миграцию полиморфноядерных клеток в очаге воспаления и ингибируя циклооксигеназу-2 (ЦОГ-2) и синтазу оксида азота (NO). При нейропатической боли мелатонин повышает болевой порог и уменьшает проявления термической гипералгезии.

Отмечалось, что обезболивающие эффекты мелатонина зависят от дозы и проявляются последовательно в различных моделях индукции боли: термической, химической, механической и электрической. При определенной дозе различные способы его введения обеспечивают практически одинаковую эффективность.

Анальгетические свойства мелатонина были хорошо изучены при различных хронических болевых синдромах, включая хроническую тазовую боль, фибромиалгию, синдром раздраженного кишечника, головные боли напряжения и кластерные головные боли, мигрень и другие, включая хроническую боль в спине. Около 5-10% пациентов с острой болью в спине переходят в категорию подострой боли, а затем, в конечном итоге, развивается хроническая форма, определяющаяся как боль, длящаяся более 3 месяцев.

Механизмы действия мелатонина на облегчение боли

Анальгетические свойства мелатонина обусловлены как его непосредственным влиянием на восприятие боли, так и сложным взаимодействием с другими системами, которые могут модулировать болевые ощущения.

Исследования показали, что рецепторы MT2 (трансмембранные рецепторы мелатонина) в головном мозге сосредоточены в областях, играющих ключевую роль в восприятии боли. Например, высокой плотностью этих рецепторов обладают вентромедиальное ядро таламуса и ретикулярная формация, являющиеся частью восходящего ноцицептивного пути, а также вентролатеральное периакведуктальное серое вещество, входящее в нисходящий антиноцицептивный путь.

Первые исследования с использованием антагонистов мелатонина подтвердили, что в проявлении обезболивающих свойств этого гормона ключевую роль играют рецепторы MT2. Кроме того, были разработаны селективные частичные агонисты MT2-рецепторов, включая UCM765 и UCM924, продемонстрировавшие обезболивающие эффекты в экспериментальных моделях ноцицептивной боли.

Модуляция MT2-рецепторов на глутаматергических нейронах в ростральной вентролатеральной периакведуктальной области серого вещества с помощью UCM924 снижала реакцию на болевые стимулы и модулировала активность нейронов в болевых путях.

Агонист рецептора MT2, IIK-7, облегчает невропатическую боль, ингибируя (подавляя) активацию глиальных клеток и подавляя воспаление, что проявляется в снижении регуляции индуцируемой синтазы оксида азота (iNOS) и каспазы 3.

Взаимодействие с нейромедиаторами и их рецепторами

Мелатонин — это нейромедиатор, оказывающий сложное воздействие на различные системы организма, регулируя ноцицептивные процессы. Он вызывает антиноцицептивные эффекты, воздействуя на множество рецепторов:

ГАМКА-рецепторы — ответственны за торможение нервной системы и считаются мишенью для мелатонина;
бензодиазепиновые рецепторы — отвечают за подавление тревоги и расслабление;
опиоидные рецепторы (δ/μ/κ) — играют ключевую роль в обезболивании;
сигма-рецепторы — этот компонент участвует в регуляции болевых ощущений;
рецепторы D2 — вовлечены в регуляцию настроения и активности.
адренергические рецепторы α2 — отвечают за передачу нервных импульсов и помогают регулировать кровяное давление;
серотониновые рецепторы 5-HT2A — участвуют в процессах памяти и мышления.
глутаматные рецепторы (NMDA-рецепторы) — эти рецепторы тесно связаны с восприятием боли и играют ключевую роль в процессах обучения.
сигнальный путь GMP-PKG — участвует в передаче сигналов между клетками и играет важную роль в регуляции ноцицептивных процессов.

Мелатонин способствует передаче ГАМК через различные механизмы, включая увеличение ее концентрации, повышение сродства к собственным рецепторам и увеличение плотности ГАМК-рецепторов. Кроме того, мелатонин и его аналоги могут напрямую связываться с этими рецепторами, что объясняет синергические эффекты мелатонина и бензодиазепиновых агонистов ГАМК, не зависящих от прямого взаимодействия мелатонина с родственными рецепторами.

Мелатонин и медиаторы воспаления

Воспаление регулируется множеством липидных медиаторов, образующихся из арахидоновой кислоты. Этот процесс происходит под воздействием фосфолипазы А2 (PLA2), что, в свою очередь, активирует 5-липоксигеназу (5-LOX) и циклооксигеназу-2 (COX-2).

Мелатонин способен подавлять образование арахидоновой кислоты, выступая в роли негативного регулятора PLA2. Он также подавляет экспрессию 5-LOX и COX-2, что приводит к снижению синтеза хемоаттрактантных лейкотриенов и простагландинов соответственно.

Кроме того, мелатонин снижает экспрессию iNOS (индуцируемой синтазы оксида азота) и COX-2, что, в свою очередь, уменьшает выработку NO и PGE2.

Эти воспалительные медиаторы играют важную роль в восприятии боли при воспалении, поэтому ингибирование их действия способствует анальгетическому эффекту мелатонина.

Мелатонин при хронических болевых расстройствах, нарушениях сна и воспалениях

Мелатонин облегчает боль при ряде хронических болевых состояний, включая мигрень, хронические кластерные головные боли и головные боли напряжения, фибромиалгию, синдром раздраженного кишечника и хроническую тазовую боль. Как было показано в проведенных изучениях, введение мелатонина пациентам с хроническими болями в спине значительно облегчает болевые симптомы как в состоянии покоя, так и во время движения.

В ходе клинического исследования было обнаружено, что добавление мелатонина в дозе 3 мг/сут за 30–40 мин до ночного сна к стандартной терапии, состоящей из приема глюкозамина гидрохлорида и хондроитин сульфата отдельно или в комбинации с диклофенаком, или только диклофенака, значительно снижает интенсивность боли при движении и в состоянии покоя, а также уменьшает выраженность болевых проявлений в спине.

Добавление мелатонина к стандартным схемам лечения также обеспечивало дополнительные преимущества, включая снижение тревожности, связанной с болевыми симптомами, стабилизацию настроения и улучшение качества сна, часто нарушающегося у пациентов с хронической болью в спине. Эти полезные эффекты мелатонина могут быть обусловлены восстановлением циркадного ритма, нарушенного хронической болью, улучшением сна и возвращением адаптационного потенциала организма к норме.

В этом исследовании анальгетические эффекты мелатонина наблюдались раньше, чем эффекты нормализации сна, что подтверждает предположение о том, что этот гормон обладает собственными антиноцицептивными эффектами, помимо аналогичных эффектов, возникающих в результате сложных взаимодействий с другими системами.