В предыдущих статьях мы говорили о циклических пептидах — цепочках аминокислот, объединенных в кольцо или петлю. Такая структура делает пептидные соединения более устойчивыми и защищает от нежелательных воздействий. Существуют еще более стабильные бициклические пептиды, состоящие из двух замкнутых колец, соединенных между собой, и по форме напоминающих велосипед. В чем преимущества таких соёединений и какие перспективы они открывают в медицине.
Бициклические пептиды — суперустойчивые соединения
Чтобы оценить устойчивость таких пептидных соединений, вспомним бледную поганку – один из самых опасных грибов наших лесов. Этот представитель рода мухоморов ежегодно забирает жизни любителей тихой охоты. В отличие от токсинов, содержащихся в других грибах, которые можно нейтрализовать кипячением, засолкой или вымачиванием, фаллоидин, аманитины и фаллаин, содержащиеся в бледной поганке, не поддаются разрушению. Даже многократные длительные кипячения не вызывают их распад.
Секрет устойчивости ядов бледной поганки прост – это вещества относятся к бициклическим пептидам. Практически все соединения такого типа обладают феноменальной стойкостью, поэтому их активно изучают для применения в медицине и косметологии. Такие вещества способны долго сохраняться в организме или на коже, не разрушаясь ферментами и не распадаясь под действием солнечного света.
Нередко для повышения эффективности модернизируют ранее созданные вещества, молекулам которых придают бициклическую форму. Например, преобразование ундекапептидов G1, нормализующих функцию иммунной системы, в бициклические пептиды BC1 повышает их эффективность в 60 и более раз.
Применение бициклических пептидов в медицине
Такое строение имеют самые разные медицинские препараты. Среди них искусственные гормоны, противоопухолевые лекарства, антибиотики, противовирусные средства, препараты для лечения патологий желудочно-кишечного тракта. Расскажем о самых известных соединениях, имеющих такую структуру, уже применяемых для лечения болезней и находящихся в разработке.
Противораковые препараты на основе бициклических пептидов
Для борьбы с онкозаболеваниями используется целый ряд бициклических пептидов:
- Ромидепсин. Относится к депсипептидам – веществам, состоящим из аминокислот и гидроксикислот, скрепленных химическими связями. Все эти фрагменты объединены в два кольца, соединенные между собой. Ромидепсин, выделенный из бактерии Chromobacterium violaceum, подавляет работу гистондеацетилазы – фермента, участвующего в развитии и прогрессировании рака, замедляет образование новых кровеносных сосудов и препятствует метастазированию. Одобрен для лечения Т-клеточных лимфом.
- Бувардин. Блокирует образование белков опухолью, подавляет рост раковых клеток, мешая их делению. Хорошо сочетается с лучевой терапией и другими химиопрепаратами.
- Α-Аманитин. Вызывает гибель быстро делящихся и медленно растущих злокачественных клеток. Для снижения токсичности и повышения эффективности ученые из Heidelberg Pharmaceuticals – компании, разрабатывающей лекарственные препараты для терапии рака, соединили этот бициклический пептид с антителом, нацеленным на опухоль. Полученное соединение бьет точно в цель, не затрагивая здоровые клетки. Препарат показал многообещающие результаты в лечении опухолей, например, уничтожил злокачественные клетки у мышей с раком предстательной железы.
- Актиномицин D (дактиномицин). Антибиотик группы актиномицинов, обладающий антибактериальной и противоопухолевой активностью. Применяется в клинической практике с 1954 года в для лечения различных онкопатологий.
В настоящее время ведется разработка других противораковых препаратов, имеющих такое строение. Предполагается, что с их помощью удастся лечить опухоли, устойчивые к химиотерапии.
На основе бициклических пептидов создаются препараты для таргетной терапии. Одно из них предназначено для химиотерапии раковых опухолей с мутацией K-Ras. Для его создания исследователи модифицировали уже существующие пептидные соединения, превратив их в бициклические пептиды. Сразу два таких вещества действуют на онкогенный белок K-Ras G12V, останавливая рост и размножение злокачественных клеток.
Созданы особо прочные сшитые α-спиральные пептиды с бициклической структурой для противоопухолевой терапии. Эксперименты показали, что эти вещества нарушают биоэнергетическую функцию митохондрий — внутриклеточных структур, обеспечивающих раковые клетки энергией, и приводят к их гибели.
Ингибиторы Боумена-Бирка (BBI) — бициклические пептиды, защищающие белки
Эти соединения блокируют сериновые протеазы – ферменты, расщепляющие пептидные связи, соединяющие аминокислоты в белках. Препараты блокируют распад белковых молекул при мышечной атрофии, нейродегенеративных, воспалительных и сердечно-сосудистых заболеваниях, некоторых видах рака.
Например, такие препараты блокируют химотрипсин. В норме это соединение разбивает тромбы, расщепляет белки и пептиды, способствуя очищению ран от некротизированных тканей и гнойных выделений. Но его излишняя активность приводит к повреждению белков и развитию целого ряда заболеваний. Бициклические пептиды блокируют эти разрушительные процессы.
Бициклические ингибиторы Боумена-Бирка (BBI), устойчивые к внешним воздействиям, долгое время сохраняются в тканях. Это гарантирует их высокую эффективность.
Бициклические пептиды эффективно снижающие кислотность желудка
Высокая устойчивость бициклических пептидов к неблагоприятным факторам позволяет им функционировать даже в агрессивной среде желудка. Поэтому такие соединения используют как ингибиторы протонной помпы (ИПП). Так называются препараты для лечения кислотозависимых заболеваний желудочно-кишечного тракта: гастрита с повышенной кислотностью, язвенной болезни желудка, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ).
ИПП блокируют работу протонного насоса H+/K+-АТФазы – фермента, перемещающего ионы водорода из клеток желудка в его просвет для создания кислой среды, необходимой для переваривания пищи. Новые препараты на основе бициклических пептидов надолго устраняют изжогу и дискомфорт в животе.
Бициклические пептиды – агонисты и антагонисты рецепторов
Бициклические пептиды способны повторять действие гормонов, воздействующих на белковые рецепторы в тканях или, наоборот, оказывать антигормональное действие. Среди этих соединений есть не только искусственные, но и есть природные. Например, BI-32169 — 19-аминокислотный пептид, выделенный из стрептококков блокирует рецепторы глюкагона и таким способом уменьшает концентрацию сахара в крови.
Иногда путем преобразования обычного пептида в бициклическую форму кардинально меняет свойства гормонального соединения. Так, аналоги гормона окситоцина, который используют для стимуляции родов и предотвращения кровотечений после абортов, при бициклической модификации превращаются в соединения, применяемые для расслабления матки при угрозе преждевременных родов.
Создание бициклических агонистов и антагонистов пептидов — сложная задача, требующая применения современных биохимических технологий. Но это направление считается одним из самых перспективных. Такие соединения, действующие на гормональную сферу, устойчивее обычных препаратов, а их использование способно помочь в лечении множества заболеваний.
Применение бициклических пептидов в качестве антибиотиков
К сожалению, многие патогенные микроорганизмы приобрели устойчивость к антибактериальной терапии. Микробы создают разнообразные ферменты, чтобы противостоять антибиотикам или лишать их эффективности. Β-лактамазы расщепляют β-лактамные антибиотики, аминогликозид-модифицирующие ферменты снижают эффективность аминогликозидных антибиотиков.
В отличие от других антибактериальных веществ, бициклические пептиды, молекулы которых имеют два кольцевидных элемента, не разрушаются ферментами и оказывают выраженный антибактериальный эффект.
Разработка новых антимикробных средств была начата еще в 2017 году, когда впервые использовались бициклические пептиды против синегнойной палочки. Позже было синтезировано еще 28 таких соединений, эффективных против различных микроорганизмов. Лучшим из них стал BCP23, который сдерживал рост бактерий в концентрации 8 мкг/мл. Научные разработки продолжаются. Выделено еще более 30 веществ с бициклической структурой, способных стать перспективными антибиотиками.
Применение бициклических пептидов в диагностических процедурах
Бициклические пептиды можно использовать в качестве радиофармпрепаратов и контрастов для проведения ПЭТ и других диагностических процедур. Эти соединения действуют очень выборочно и накапливаются только в определенных злокачественных клетках. Например, разработан препарат с бициклическими пептидами, который захватывают клетки глиобластом – опухолей мозга. Такой контраст позволяет точно оценить размеры и границы злокачественного очага, а также определить наличие метастаз.
Благодаря небольшому размеру молекул, диагностические составы с бициклическими компонентами быстро начинают действовать, дают хорошую визуализацию и легко выводятся из организма. Например, соединение 68Ga-AM3, считающееся наиболее перспективным контрастом, полностью выводится уже через час. Это делает его подходящим для ПЭТ-КТ и других исследований.
Где еще применяются бициклические препараты
Бициклические пептиды используются и в других медицинских направлениях.
В 2021 году был разработан препарат с такой структурой, эффективный при болезни Альцгеймера.
- Проводятся разработки бициклических пептидов, способных погашать активность вируса COVID-19. Эти вещества подавляют размножение и слияние вирусных клеток, в отличие от других противовирусных препаратов, и активны против целого ряда вирусов, в том числе нескольких штаммов SARS-CoV-2.
- Два бициклических пептида, ньюзенамиды A и B, выделенные из актинобактерий, показали высокую противогрибковую активность. Эти вещества, по мнению ученых, могут быть эффективны для лечения некоторых видов лейкоза.
- Ученые создали бициклические пептиды, снижающие активность факторов свертывания крови XII и предотвращающие образование тромбов.
- Существуют бициклические соединения, проникающие в клетки и блокирующие внутриклеточные ферменты. Например, разработаны препараты, подавляющие фермент PTP1B, регулирующий функцию гормонов инсулина и лептина. Повышенная активность PTP1B вызывает инсулинорезистентность, что может привести к развитию сахарного диабета 2 типа и некоторых видов рака, включая рак молочной железы. Поэтому ее гасят с помощью пептидов.
Ученые активно изучают бициклические пептидные соединения, подходящие для применения в косметологии. Эти вещества способны воздействовать на белки, участвующие в старении кожи, подавлять активность матриксных металлопротеиназ, разрушающих коллаген, и доставлять полезные компоненты внутрь эпидермиса и дермы.
Планируется включать в косметические средства пептиды с молекулами-бициклами, обладающие противовоспалительными и антибактериальными свойствами. Ожидается, что на основе этих компонентов создадут новые эффективные кремы и сыворотки, которые будут долго сохранять свои полезные свойства после нанесения на кожу.
Применение бициклических пептидов – направление в фармакологии, косметологии и диагностике, где можно ждать научных открытий. Такие соединения помогут выявлять, лечить тяжелые болезни и сохранять молодость кожи.
