Как работают аналоги GLP-1?

С каждым днём всё больше внимания уделяется аналогам GLP-1. Продукты, содержащие лекарственные вещества этой группы, особенно новые, уже много месяцев возглавляют списки дефицитных товаров во всем мире.

Чтобы понять, как работают эти лекарства, нужно изучить механизм их действия, определяющий, как действующее вещество влияет на функционирование клеток.

Аналоги GLP-1: механизм действия

Аналоги GLP-1 — это химические соединения, похожие на глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1).

Физиологически ГПП-1 относится к группе инкретиновых гормонов, секретируемых клетками кишечника после приёма пищи. Они регулируют секрецию инсулина и глюкагона поджелудочной железой, влияют на моторику желудочно-кишечного тракта. Это помогает лучше контролировать уровень глюкозы в крови после еды. Действие этих гормонов было бы невозможно без специального рецептора, активация которого запускает дальнейший сигнальный путь.

Почему же, несмотря на наличие собственных гормонов в организме, мы не всегда достигаем того же эффекта, как после применения аналогов? Почему аналоги эффективнее?

Эндогенные инкретины, вырабатываемые в организме и участвующие в регуляции уровня сахара в крови, быстро расщепляются в организме под воздействием ферментов. Например, наличие DPP-4 сокращает эффективность инкретинов до 1–2 минут. Аналоги GLP-1 устойчивы к действию ферментов деградации и способны долго взаимодействовать с рецептором GLP-1.

Интересно, что мы могли бы ничего не знать об аналогах GLP-1, если бы не исследования яда гигантской мексиканской ящерицы-гелодермы. В 1992 году из этого яда был выделен полипептид эксендин-4, показывающий высокую гомологию с человеческим GLP-1 и устойчивость к действию ДПП. С момента этого открытия прошло уже 30 лет, и аналоги GLP-1 стали настолько популярными, что их производство не всегда успевает удовлетворить потребности пациентов.

Аналоги ГПП-1 активируют рецептор ГПП-1 и взаимодействуют с ним довольно долго, что позволяет более эффективно влиять на гликемию и показывать дополнительные действия. Давайте рассмотрим их подробнее.

Как аналоги GLP-1 влияют на уровень глюкозы в крови

Принцип действия этих активных веществ заключается во взаимодействии с рецепторами GLP-1, находящимися в поджелудочной железе и др. органах.

Инкретины и их аналоги влияют на α-клетки поджелудочной железы, уменьшая секрецию глюкагона. Одновременно они воздействуют на β-клетки, стимулируя выработку инсулина. Этот эффект зависит от уровня глюкозы в крови и проявляется при её повышении. Таким образом, регулирование гликемии достигается за счёт влияния на секрецию глюкагона и инсулина. 

Активация рецепторов ГПП-1 в желудочно-кишечном тракте замедляет опорожнение желудка и снижает перистальтику кишечника. В результате замедляется всасывание глюкозы из пищи, что помогает нормализовать уровень сахара в крови после еды. Когда пища дольше задерживается в желудке, человек дольше чувствует себя сытым. Это позволяет уменьшить количество потребляемой пищи.

Поэтому неудивительно, что у людей с сахарным диабетом 2-го типа стимуляция секреции инсулина, снижение секреции глюкагона, замедление всасывания глюкозы в кровь и повышение чувства сытости приводят к улучшению уровня гликемии.

Как аналоги GLP-1 способствуют похудению

Когда агонисты рецепторов GLP-1 впервые появились на рынке, их рекомендовали для пациентов с диабетом 2 типа, у которых не получалось контролировать уровень глюкозы в крови. Однако более продолжительное взаимодействие этих препаратов с рецепторами GLP-1, чем у физиологических инкретинов, привело к открытию новых эффектов.

Один из таких эффектов — снижение веса. Почему это происходит?

Отчасти это связано с замедлением процесса пищеварения. Препараты задерживают опорожнение желудка, усиливают чувство сытости. В результате человек потребляет меньше калорий.

Но это не единственный механизм, ответственный за потерю веса. Рецепторы GLP-1 найдены в центральной нервной системе — в гипоталамусе и заднем мозге. Считается, что они контролируют чувство голода.

Исследования показали, что активация рецепторов GLP-1 в головном мозге снижает реакцию нервных клеток на сигналы, связанные с приёмом пищи. Особенно это касается областей, связанных с чувством вознаграждения. Проще говоря, после активации рецепторов у человека снижается аппетит и он получает меньше удовольствия от еды.

Таким образом, к снижению массы тела могут приводить как периферические механизмы, связанные с деятельностью пищеварительной системы, так и центральные механизмы после применения аналогов ГПП-1.

У нас можно купить самые современные препараты, применяемые для лечения ожирения

Аналоги GLP-1 и их влияние на сердечно-сосудистую систему

Помимо влияния на уровень глюкозы в крови и массу тела, препараты на основе аналогов GLP-1 обладают и другими преимуществами.

Одно из таких преимуществ — положительное воздействие на сердечно-сосудистую систему. Это было подтверждено в исследованиях LEADER для лираглутида и SUSTAIN-6 для семаглутида.

Снижение риска серьёзных сердечно-сосудистых событий — результат нормализации уровня глюкозы в крови и уменьшения массы тела. Кроме того, исследования показали, что препараты этой группы, например лираглутид, могут снижать артериальное давление.

Аналоги GLP-1 не только уменьшают риск возникновения инфаркта миокарда или его тяжести, но и улучшают сократимость сердца после восстановления кровообращения. Они также могут предотвратить неблагоприятное ремоделирование сердца после инфаркта и снизить образование активных форм кислорода, вызывающих окислительный стресс.

Однако это не все преимущества. В научных работах есть сообщения о других возможных выгодах от использования этих препаратов. Например, у женщин с синдромом поликистозных яичников улучшается чувствительность тканей к инсулину и нормализуется менструальный цикл.

Было обнаружено, что агонисты рецепторов ГПП-1 снижают риск развития неалкогольного стеатогепатита, часто диагностируемого у пациентов с ожирением и сахарным диабетом 2 типа. Аналоги ГПП-1 могут уменьшать накопление жира в печени, тормозить воспаление и, в конечном счете, снижать риск образования фиброза клеток печени.

Помимо этого, аналоги GLP-1, благодаря их потенциальным нейропротекторным свойствам, исследуются в качестве средства для лечения нейродегенеративных заболеваний: болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера.

Кроме того, хотя эти препараты и используются в основном для лечения сахарного диабета 2 типа, их также тестируют у пациентов с преддиабетом. Это связано с тем, что за счёт снижения массы тела и улучшения метаболизма глюкозы у таких пациентов снижается риск прогрессирования преддиабета и развития сахарного диабета.

Несмотря на то что с момента открытия эксендина-4 прошло уже 30 лет, новые научные отчеты требуют проведения дальнейших исследований. Это необходимо для того, чтобы лучше понять механизмы, лежащие в основе преимуществ, дающих активацию оси инкретина препаратами-аналогами GLP-1.