Глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1, ГПП-1) — гормон-инкретин, вырабатываемый в кишечнике особыми энтероэндокринными L-клетками. Вещество регулирует пищеварительную функцию: повышает выработку инсулина поджелудочной железой, замедляет опорожнение кишечника и желудка, создавая чувство сытости. ГПП-1 также образуется в некоторых структурах головного мозга, в том числе отвечающих за аппетит и чувство голода. Его выделение уменьшает тягу к сладкой, углеводистой пище и позволяет обуздать аппетит.

Но в ходе исследований ученые обнаружили, что этот гормон оказывает положительное воздействие на работу всей нервной системы, а препараты-агонисты ГПП-1, широко используемые для лечения ожирения и диабета, способны найти применение в неврологии и психиатрии. В будущем семаглутид и лекарства этой группы могут быть использованы для лечения болезней и борьбы с зависимостями.

Содержание статьи:

Почему глюкагоноподобный пептид получил такое название

Это вещество получило свое название из-за строения, схожего на 50% с гормоном глюкагоном, вырабатываемым альфа-клетками поджелудочной железы. Оба вещества имеют общего предшественника – соединение проглюкагон. Из проглюкагона под действием ферментов прогормонконвертаз образовываются несколько веществ: глюкагон, окситоцин (37-аминокислотный пептидный гормон), глюкагоноподобные пептиды 1 и 2.

Несмотря на схожесть строения, действие этих веществ отличается:

Глюкагон заставляет печень выбрасывать сахар в кровь из депо – гликогена и увеличивает уровень глюкозы в крови.
Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1, GLP-1) стимулирует выработку инсулина поджелудочной железой и снижает концентрацию сахара в крови. Повышает чувствительность тканей к инсулину, гасит голод на уровне головного мозга. Открытие этого гормона привело к появлению препаратов-агонистов, имитирующих действие ГПП-1: семаглутида, тирзепатида, лираглутида и репаглутида. Новые препараты помогают контролировать вес, уровень сахара в крови и, как выяснилось недавно, влиять на работу различных органов и систем.
Глюкагоноподобный пептид-2 (ГПП-2, GLP-2) – улучшает функцию кишечника, способствует его восстановлению и всасыванию питательных веществ. Усиливает кровоснабжение кишечного тракта, сдерживает его перистальтику и регулирует барьерную функцию слизистой оболочки кишечника. Агонист этого гормона, препарат Тедуглутид, применяется при колитах – воспалении толстой кишки и после операций на пищеварительном тракте.
Оксинтомодулин – пептидный гормон, посылающий в отдел головного мозга гипоталамус сигнал о чувстве насыщения. Сейчас он активно изучается и, возможно, будет включен в состав новых средств для борьбы с ожирением.

Ученые справедливо полагают, что еще не все свойства гормонов этой группы изучены. У гормона ГПП-1 недавно была обнаружена способность положительно влиять на состояние нервной системы. Исследование свойств остальных гормонов, образующихся из проглюкагона, вероятно, откроет новые горизонты в фармакологии.

Какие структуры головного мозга способны вырабатывать глюкагоноподобный пептид 1 и чувствительны к нему

GLP-1 способен пересекать гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) – сложную систему с несколькими уровнями защиты, предохраняющую структуры головного мозга от различных нежелательных факторов. Поэтому глюкагоноподобный пептид, вырабатываемый в кишечнике, с кровотоком поступает в мозг.

Глюкагоноподобный пептид, кроме пищеварительного тракта, вырабатывается в ряде мозговых структур:

Ядре солитарного тракта, находящемся в продолговатом мозге. Здесь обрабатываются сигналы, идущие от пищеварительной системы, в том числе от вкусовых рецепторов. Мозговая структура также влияет на работу органов пищеварения, дыхания и кровообращения.
Ядрах гипоталамуса. Структурах головного мозга, регулирующих множество жизненно важных процессов, включая терморегуляцию, реакцию на стресс, кровяное давление, сердцебиение, память, работу репродуктивной и иммунной систем. От работы этой структуры головного мозга зависит выработка целого ряда гормонов, в том числе влияющих на аппетит.
Ядрах одиночного пути, к которым подходят чувствительные нервы от внутренних органов. Эта зона участвует в регуляции работы сердечно-сосудистой, иммунной, дыхательной системы. Вместе с гипоталамусом ядра одиночного пути контролируют работу пищеварительной системы, в том числе чувство голода.
Стволе мозга. В этом крупном мозговом отделе, находящемся между полушариями большого мозга и спинным мозгом, расположены центры, отвечающие за рефлексы и основные функции организма, в том числе пищеварение.

Ученые обнаружили рецепторы GLP-1, чувствительные к действию гормона, в различных отделах головного мозга:

Полосатом теле. Участке, отвечающем, в том числе, за поведенческие реакции, привычки, вознаграждение и эмоции.
Миндалевидном теле. Структуре, расположенной в височной доле мозга под его «скорлупой» и напоминающей формой миндальный орех. Эта область мозга получает сигналы от органов чувств и отвечает, в том числе, за эмоциональное состояние, поведение и даже частично формирует характер. Благодаря миндалевидному телу, мы хорошо чувствуем себя в обществе и можем с ним взаимодействовать.
Гиппокампе. Части мозга, по форме напоминающей морского конька. Область участвует в формировании эмоций и в переходе от кратковременной памяти к долговременной, а также в пространственной навигации.
Мозжечке. Малом мозге, отвечающем за координацию движений, внимание, мышление, планирование, принятие решений.

Недавно ученые обнаружили, что к действию глюкагоноподобного пептида чувствительны и многие другие клетки головного и спинного мозга. Поэтому гормон, который в начале считался «пищеварительным» и отвечающим за аппетит, вероятнее всего, действует на нашу нервную систему даже глубже, чем на желудочно-кишечный тракт.

Влияние глюкагоноподобного пептида 1 на головной мозг

Ученые обнаружили у GLP-1 способность влиять на ядра гипоталамуса, ядро одиночного пути и другие мозговые структуры. Через них гормон регулирует потребление пищи, пищеварение, чувства голода и насыщения. У грызунов, которым вводили аналоги гормона ГПП-1 в больших дозах, наблюдались изменения в работе головного мозга, приводящие к стойкому снижению аппетита вплоть до анорексии.

Ученые, исследовавшие мозговые рефлексы, пришли к выводу, что эта реакция связана с вознаграждением – выделением веществ, вызывающих приятные ощущения после употребления определенной пищи. В процессе эволюции у человечества сформировался рефлекс на углеводистую еду.

Когда мы едим такие продукты, мозг вырабатывает эндорфины, стимулирующие положительные эмоции и побуждающие употреблять больше сладостей и другой калорийной пищи. Головной мозг запоминает приятные ощущения, и рука сама тянется к шоколаду или пирожному, особенно в состоянии стресса. Механизм, помогавший нашим предкам выживать в условиях, когда было сложно добыть еду, сейчас не нужен. Однако он сохранился и приводит к избытку калорий в рационе.

ГПП-1 прерывает эту порочную связь. На фоне его применения уровень эндорфинов, вырабатываемых в ответ на сладкий вкус, снижается, углеводистые продукты не кажутся такими вкусными и привлекательными. Потребность в их употреблении значительно уменьшается. А именно избыток углеводов в рационе в большинстве случаев приводит к лишнему весу. Исследования также доказали способность пептида бороться с перееданием, возникающим при стрессе.

Ученые обнаружили, что глюкагоноподобный пептид способен подавлять удовольствие от употребления алкоголя и наркотиков. Согласно исследованию, опубликованному в журнале «Neuropsychopharmacology», эксендин-4, препарат-агонист рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), снижает зависимость от кокаина.

Исследователи из Университета Пенсильвании провели эксперимент, в ходе которого крысам, обученным самостоятельно вводить психоактивные вещества нажатием на рычаг, кололи эксендин-4, напоминающий своим действием семаглутид. У грызунов снижался интерес к наркотику, так как они не получали ожидаемого вознаграждения от мозга. Это подтвердило теорию о схожем происхождении зависимостей от сладостей и психоактивных веществ. По такому же принципу развивается алкоголизм и пристрастие к табаку.

Вещества, вызывающие зависимости, действуют на цепь из нервных клеток — нейронов, охватывающую области вознаграждения и мотивации. Срабатывают рефлексы, связывавшие употребление наркотических веществ и возникающие при этом приятные ощущения.

ГПП-1, по мнению ученых, способен помочь в борьбе с наркоманией. Его применение влияет на поведенческие и нейрохимические физиологические реакции, вызванные употреблением наркотиков.

Снижение высвобождения гормонов удовольствия в центрах вознаграждения предотвращает риск эффекта отмены и срывов при лечении. Введение аналогов GLP-1 может стать будущим терапевтическим подходом в терапии расстройств, связанных с различными зависимостями — от тяги к сладкому до употребления психоактивных веществ.

Влияние глюкагоноподобного пептида на работу головного мозга при заболеваниях центральной нервной системы

Рецепторы ГПП-1 – клетки, реагирующие на уровень гормона, находятся в большом количестве астроцитов – клеток головного мозга и многочисленных структурах, управляющих основными функциями организма. Поэтому ученые из целого ряда исследовательских центров решили проверить действие препаратов, имитирующих действие глюкагоноподобного пептида, на нервную систему. Результаты экспериментов оказались обнадеживающими.

Ученые выяснили, что препараты-агонисты ГПП-1 уменьшают поражение головного мозга при ишемических инсультах. У пациентов, получавших терапию агонистами рецепторов GLP-1 в связи с диабетом, последствия нарушений мозгового кровообращения оказались менее катастрофичными.

Специалисты из Института биологических исследований Солка, Калифорния, обнаружили, что риск развития болезни Альцгеймера увеличивается на 30-65% при диабете любого типа. Ученые из Университета Генриха Гейне обнаружили такую же связь между диабетом и болезнью Паркинсона. Считается, что оба заболевания связаны с нарушением регуляции инсулина в нервной системе и повышением уровня сахара, негативно влияющего на состояние сосудов мозга. Этот факт сподвиг ученых к поиску связи между новыми противодиабетическими препаратами и болезнями мозга.

Эксперименты, проведенные в ряде мировых научных центров, результаты которых опубликованы в журнале «The Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences», показали обнадеживающие результаты. Выяснилось, что агонисты рецептора GLP-1, снижающие уровень сахара, улучшают состояние сосудов и клеток головного мозга, положительно влияют на когнитивные функции: память, внимание, способность усваивать, обрабатывать информацию и принимать решения. При их использовании уменьшаются дрожание и судороги при болезни Паркинсона.

Положительные результаты, подтверждающие нейростимулирующую и нейропротективную активность ГПП-1, были получены в ходе испытаний на животных и добровольцах. Изучается способность этого гормона улучшать работу головного мозга и при других нарушениях работы центральной нервной системы, возникающих в пожилом возрасте.

Ученые предполагают, что аналоги глюкагоноподобного пептида помогут пациентам с тяжелыми психическими заболеваниями: шизофренией, биполярным расстройством и депрессиями. Сейчас им приходится принимать антипсихотические и прочие препараты, создающие лишь ограниченное симптоматическое лечение. Многие из этих лекарств увеличивают риск диабета 2 типа, метаболического синдрома, ожирения и сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, антипсихотики не способны улучшить когнитивную функцию, которая часто снижена при этих нарушениях. Но такая гипотеза требует проверки в ходе дальнейших научных исследований.

Эксперименты показали, что GLP-1 — молекула, имеющая мощный потенциал в нейропсихиатрической фармакотерапии. Препараты, имитирующие действие глюкагоноподобного пептида-1, оказывают нейростимулирующее и нейромодулирующее действие, регулируют высвобождение целого ряда биологически активных веществ: серотонина, дофамина, гамма-аминомасляной кислоты и глутамата, участвующих в механизмах, связанных с поведением, депрессией и другими психиатрическими расстройствами.

Результаты предварительных исследований на животных показали, что агонисты рецептора GLP-1 способны улучшать работу центральной нервной системы, предотвращать нейровоспаление и улучшать эмоциональное состояние. Использование этих препаратов поможет устранить побочные эффекты, вызванные приемом антипсихотических лекарств.

Но для включения новых лекарственных средств в схемы лечения болезней нервной системы нужны дополнительные клинические исследования. Необходимо четко определить показания к использованию, подобрать оптимальную дозировку, выявить нежелательные побочные эффекты и выработать рекомендации.

Если эффект препаратов при заболеваниях центральной нервной системы подтвердится, у человечества появился шанс восстановить физическое, психическое здоровье и навсегда распрощаться с зависимостями.