Ученые Джоэл Хабенер и Йенс Юул Хольст, описавшие более 30 лет назад аминокислотную последовательность первого глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1), не предполагали, что их открытие станет основой нового направления лечения сахарного диабета и ожирения.

Позже выяснилось, препараты-агонисты, имитирующие действие гормонов-инкретинов, к которым относится ГПП-1, помогают при различных болезнях, список которых постоянно расширяется. Одно из таких заболеваний – псориаз, проявляющийся шелушащимися пятнами на коже, деформацией ногтей и воспалением суставов. Но каким способом агонисты ГПП-1 помогают бороться с этим заболеванием.

Содержание статьи:

Что такое псориаз и как он проявляется

Псориаз – системное заболевание. Проявляется воспалительными процессами, связанными с неправильной работой иммунной системы, и затрагивает весь организм.

У заболевших на локтях, коленях, коже головы и пояснице проявляются шелушащиеся пятна, покрытые чешуйками. Наблюдается деформация ногтей. Нередко развивается псориатический артрит, сопровождающийся болью, скованностью и отеком суставов.

Заболевание может начаться в любом возрасте, но чаще всего впервые возникает в 20 – 30 и от 50 – 60 лет, протекая в виде череды обострений и ремиссий. Псориаз не заразен, но значительно ухудшает качество жизни. Лекарства от него не существует, кроме симптоматических средств, облегчающих состояние. Поэтому ученые пытаются найти причину болезни и разработать методы борьбы с ней.

Связь псориаза и ожирения

Большое количество исследований, проведенных в разных странах, указывают на связь ожирения и псориаза. Научные исследования показали, что виноваты в этом клетки жировой ткани, провоцирующие воспалительные процессы при большом скоплении. Об этом рассказали ученые из Испании, опубликовавшие статью в журнале «Actas Dermo-Sifiliograficas».

Жировые клетки – адипоциты в нашем организме выделяют различные биологически активные вещества – адипокины. Эти соединения могут действовать местно – локально или проникать в кровоток и влиять на весь организм.

Существует более 60 адипокинов, в том числе, несколько ключевых:

Лептин. Гормон, подавляющий аппетит. Регулирует потребление и расход энергии, накопление жира и выработку инсулина.При ожирении действует неэффективно, поскольку чувствительность к нему теряется. При таком нарушении, называемом лептинорезистентностью, сытость появляется только после употребления большого количества пищи. Лептин не только регулирует аппетит, но и влияет на работу иммунной системы. Причем его влияние может быть полезным и вредным.
Адипонектин. Гормон, повышающий чувствительность к инсулину и обладающий противовоспалительным эффектом. Улучшает метаболизм глюкозы. Вырабатывается только жировой тканью. У мужчин его вырабатывается меньше, чем у женщин.
Резистин. Вырабатывается преимущественно циркулирующими макрофагами и моноцитами, в меньшей степени – белой жировой тканью.
Цитокины. Белки, регулирующие воспаление. ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1β. Вырабатываются адипоцитами и иммунными клетками жировой ткани (например, макрофагами). Способствуют развитию инсулинорезистентности –состояния, при котором ткани утрачивают чувствительность к инсулину и провоцируют воспалительные процессы в организме. Среди цитокинов, вырабатываемых жировой тканью, есть интерлейкин-10, который, наоборот, гасит воспалительные процессы. Это вещество секретируется моноцитами, макрофагами, дендритными клетками В- и Т-клетками. Улучшает чувствительность к инсулину и транспорт глюкозы.
Хемокины. Белки, регулирующие движение иммунных клеток к месту воспаления.

Большие скопления жира мешают его эндокринной функции. Из-за чрезмерного объема жировая ткань не получает достаточного количества кислорода и находится в состоянии гипоксии. Нарушаются физиологические процессы, которые влияют на выработку адипокинов: повышается концентрация провоспалительных цитокинов, снижается активность интерлейкина-10 и адипонектина, уменьшающих воспалительные процессы.

Увеличивается выработка гормона лептина. У тучных людей этот гормон плохо гасит чувство голода, зато активизирует резидентные CD4+ T-лимфоциты, вырабатывающие интерферон-альфа (ИФН-α). Интерферон запускает сложные иммунологические и биохимические процессы, затрагивающие иммунную систему, которая считает, что в организм проникли микробы или возникли нежелательные процессы, с которыми нужно срочно начинать бороться.

Активизируются макрофаги – клетки-мусорщики, задача которых очищать ткани от микробов, отмерших клеток и другого мусора. Но в этом случае появляются не противовоспалительные макрофаги типа М2, уменьшающие воспаление и способствующие восстановлению, а макрофаги М1, вызывающие воспалительные процессы. Эти клетки вырабатывают провоспалительные цитокины — сигнальные молекулы, стимулирующие воспаление и иммунный ответ: TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-12 и IFN-γ.

Влияние ожирения на провоспалительные цитокины

Цитокин	Образование	Функция	Количество при ожирении
TNF-α	Вырабатывается макрофагами и адипоцитами	Влияет на метаболизм инсулина и глюкозы. Провоцирует инсулинорезистентность	Повышается при ожирении в зависимости от ИМТ.
IL-1	Вырабатывается макрофагами и адипоцитами	Направляет макрофаги к месту инфекции или повреждения	Повышено у людей с ожирением. Увеличение количества IL-1 предвестник сахарного диабета 2 типа.
IL-6	Треть от общего количества циркулирующего в крови белка. Выделяется жировыми клетками, адипоцитами. макрофагами, скелетными мышцами, клетками сосудов и фибробластами кожи.	Влияет на метаболизм глюкозы, способствует развитию инсулинорезистентности	Количество этих соединений при ожирении напрямую связано с массой тела и падает при похудении.
IL-7	Вырабатывается стромой жировой ткани — ее каркасом, содержащей различные типы клеток, включая предшественники адипоцитов, клетки, поддерживающие сосудистую сеть, и фибробласты. Вырабатывается также и сосудистыми эндотелиальными клетками	Регулирует массу тела, функцию жировой ткани и выработку инсулина.	Повышается при патологическом ожирении
IL-8	Вырабатывается адипоцитами	Направляет лейкоциты к месту повреждения или попадание инфекции	Повышается при ожирении вместе с уровнем ФНО -α
RBP4	Вырабатыаеются адипоцитами, макрофагами и клетками печени- гепатоцитами	Влияют на чувствительность к инсулину, выработку глюкозы печенью и передачу инсулинового сигнала через мышцы	Повышенный уровень циркулирующего гормона наблюдается при ожирением,зависит от ИМТ
MCP-1	Производятся жировой тканью	Влияют на чувствительность к инсулину, усиливают привлечение макрофагов в жировую ткань и воспаление	Повышено при ожирении, сопровождающимся сахарным диабетом 2 типа
CXCL5	Вырабатывается макрофагами в пределах	Влияет на выработку инсулина	Повышается при ожирением и инсулинорезистентности сильнее, чем при ожирении и инсулиночувствительности. Снижается после 4-недельной низкокалорийной диеты.

Подавить воспаление могли бы регуляторные T-лимфоциты и интерлейкин-10, но при ожирении их противовоспалительная активность падает. В итоге провоспалительные цитокины проникают в кровоток и с кровью разносятся по организму. Возникает хроническое воспаление, нарушающее функционирование систем и тканей организма, включая кожу и суставы.

От воспалительных процессов, вызванных повышенной активностью иммунной системы, страдают клетки кератоциты наружного слоя кожи – эпидермиса. Из-за постоянного воспаления эти клетки обновляются быстрее обычного. В норме в глубоких слоях кожи появляются кератоциты, которые постепенно поднимаются вверх, достигая поверхности, отмирают и отшелушиваются примерно за 3–4 недели. При псориазе обновление клеток происходит за 3–7 дней. Незрелые клетки скапливаются на коже, образуя шелушащиеся пятна.

Поражаются ногти на руках и ногах из-за ускоренного производства кератоцитов в ногтевом ложе и матриксе. Ногтевые пластины становятся желтоватыми и деформированными.

Цитокины, попадающие в кровоток, вызывают воспаление суставов — псориатический артрит (ПсА). Это осложнение возникает примерно у трети заболевших.

Лишний вес увеличивает риск развития заболевания и его тяжесть.

У пациентов с легкой формой псориаза лишь у 14% пациентов наблюдается избыточная масса тела. Этот показатель увеличивается до 34% среди тех, кто страдает от умеренной формы псориаза, и достигает 66% при тяжелом течении. Ожирение повышает вероятность развития псориатического артрита. Это подтвердили исследования, проведенные в Великобритании и США. У тучных пациентов это осложнение развивалось на 10% чаще.

Как разные препараты для снижения веса действуют при псориазе

Поскольку связь между лишним весом и развитием псориаза доказана, было решено назначить тучным пациентам, страдающим этим заболеванием, препараты для снижения веса. Европейские исследователи провели серию экспериментов, в которых использовались различные средства для похудения. Специалисты оценивали изменения веса участников, состояние их кожи и проявления псориаза.

В экспериментах принимали участие мужчины и женщины с индексом массы тела 37,8-38,4 кг/м2, что относится ко второй степени ожирения. Для снижения веса использовали агонисты гормонов-инкретинов, поскольку эти препараты не только снижают вес, но и гасят воспалительные процессы.

Выбор был не случаен: гонисты GLP-1 напрямую влияют на иммунные клетки, включая моноциты, которые превращаются в макрофаги, и регулируют их активность. Они снижают выработку провоспалительных цитокинов — ФНО-α, ИЛ-1 и ИЛ-6 и подавляют активацию воспалительных путей. В результате уменьшается проникновение иммунных клеток в ткани и снижается воспаление. Эти препараты также уменьшают число дермальных γδ Т-лимфоцитов, участвующих в иммунном ответе кожи и активизируют путем активации фермента аденозин-5′-монофосфат-активируемой протеинкиназы, гасящего воспаления

Участники получали агонисты ГПП-1: лираглутид, который нужно вводить ежедневно, и семаглутид, инъекции которого проводятся раз в неделю. Еще раньше был проведен эксперимент, в ходе которого больные псориазом, имеющие лишний вес, принимали орлистат – распространенный препарат для похудения.

При использовании семаглутида пациентам постепенно увеличивали еженедельную дозу препарата, начиная с 0,25 мг, и довели ее до 2,4 мг. За 68 недель лечения 88% участников потеряли до 17,4% веса, из них 63% похудели на 15% и более. Подтвердилась эффективность семаглутида в пожилом возрасте. Описан случай, когда 73-летний мужчина с псориатическим остеопорозом, ожирением и диабетом 2 типа снизил свой индекс массы тела с 40,3 до 38,3 кг/м² за 10 месяцев лечения семаглутидом (1 мг в неделю).

При использовании лираглутида в дозе 3 мг: после 56 недель лечения похудели 63% участников. 14% из них потеряли 15% веса и более. Пациенты, страдающие одновременно сахарным диабетом 2 типа, ожирением и псориазом, получали лираглутид в дозе 1,8 мг, показанной диабетикам. Часть колола препарат в дозе 1,2 мг. Но даже в этих условиях было достигнуто снижение ИМТ на 0,8–3,8 кг/м2 через 18 недель. Два пациента уже через 6 недель лечения сбросили более 5 кг.

Позже был проведен еще один эксперимент, в ходе которого участники, страдающие избыточным весом, получали самый новый препарат — тирзепатид. Это двойной агонист, имитирующий действие глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида, появился относительно недавно, и на него возлагают большие надежды. Инъекции делали подкожно один раз в неделю. Дозировку постепенно повышали с 2,5 до 15 мг.

Всего участники принимали препарат 72 недели, из которых 20 недель длился период повышения дозы. В результате добровольцы сбросили в среднем 20,9%. Это положительно сказалось на состоянии их организма, в том числе — на состоянии кожи и суставов. После проведения дальнейших исследований тирзепатид может быть рекомендован для среднесрочной терапии псориаза у людей с ожирением.

Агонисты инкретинов действовали намного эффективнее орлистата, который принимала другая группа участников экспериментов. За 12 месяцев потеря веса у них не превысила 3%, причем масса тела периодически повышалась даже на фоне приема препарата. Тяжесть псориаза тоже практически не изменилась.

На фоне снижения веса у больных, использовавших агонисты инкретинов, уменьшилась выработка ключевых цитокинов, вызывающих воспалительные процессы. Стали менее выраженными псориатические артриты. Состояние многих участников эксперимента заболевания вошло в стадию ремиссии.

Агонисты рецептора GLP-1 могут стать эффективным средством для лечения ожирения и гипертрофического гастрита. Эти препараты способствуют потере веса по сравнению с другими лекарствами, что положительно сказывается на общем состоянии пациентов в среднесрочной и долгосрочной перспективе.