Оземпик (семаглутид) и другие агонисты рецепторов глюкагоноподобного пептида-1 (GLP-1) эффективно снижают уровень сахара в крови и помогают похудеть. Но почему одни пациенты на них легко теряют вес, а другие с трудом сбрасывают даже немного. По каким причинам у некоторых уровень сахара быстро падает, а кто-то не может его снизить. Что влияет на эффективность препарата и его переносимость. Ученые выяснили, что эффективность агонистов ГПП-1 зависит от наличия сахарного диабета, пола, расы и генетических особенностей.

Содержание статьи:

Как ГПП-1 помогает нам похудеть

Мы уже рассказывали о механизме действия этих препаратов. Но, чтобы сделать понятным смысл статьи, расскажем кратко, как «Оземпик» (семаглутид) и другие лекарства со схожим действием помогают похудеть:

Препараты содержат синтетическую форму глюкагоноподобного пептида-1 (ГПП-1) – аналога естественного гормона-инкретина, выделяемого клетками кишечника после еды. ГПП-1 попадает в кровь и разносится с кровотоком по всему телу. В органах и тканях он соединяется с особыми белками – рецепторами GLP-1R, находящимся на поверхности клеток, и таким способом влияет на работу поджелудочной железы, кишечника, головного мозга, печени, других органов.
Глюкагоноподобный пептид способствует выработке инсулина β-клетками поджелудочной железы и подавляет выделение глюкагона печенью, повышающего уровень сахара в крови. Поэтому этот препарат используют для лечения диабета 2 типа.
Семаглутид и его аналоги замедляют продвижение пищи по пищеварительному тракту и воздействуют на мозг, уменьшая аппетит и сигнализируя о насыщении. Это делает агонисты ГПП-1 спасением для желающих похудеть.
Снижение веса улучшает состояние пациентов с диабетом второго типа, при котором инсулин вырабатывается в избытке, но клетки становятся к нему менее чувствительными.
Существуют исследования, доказывающие пользу таких препаратов для почек, сердца и сосудов.

К сожалению, такая схема не всегда срабатывает. Даже максимальные разрешенные дозы семаглутида могут не дать результата. Ученые из разных стран, проводившие исследования, выяснили, почему агонисты ГПП-1 иногда бессильны.

Эффект, создаваемый аналогами глюкагоноподобного пептида–1 зависит полиморфизма генов

Генетическим полиморфизмом называется существование нескольких форм гена – аллелей. Классический пример генетического полиморфизма — группа крови, которая может отличаться даже у близких родственников.

Ген, кодирующий белки-рецепторы GLP-1R, с которыми связывается глюкагоноподобный пептид, находящийся на хромосоме 6p21.2, тоже обладает полиморфизмом. Австралийские ученые нашли около 20 вариаций, но, скорее всего, их больше. Изученные варианты отличаются составом и последовательностью аминокислот, что влияет на их свойства::

Обнаружены аллели, полностью и частично снижающие ответ на препараты. Наличие аллеля T rs10305420 гена GLP1R оказалось связано с меньшей потерей веса и снижением уровня гликированного гемоглобина – показателя крови, отражающего концентрацию глюкозы в кровотоке за последние 2-3 месяца.
У тех, кому повезло с генетикой, процесс похудения может, наоборот, проходить быстрее. У носителей аллеля A гена GLP1R rs6923761 на фоне приема лираглутида наблюдалось ускоренное снижение массы тела по сравнению с контрольной группой. Повезло и носителям генотипа rs3765467 GG. Существуют счастливые обладатели генетической комбинации rs877446, на которой исследуют действие глюкагоноподобного пептида. Изучение таких добровольцев показало, что аналоги ГПП-1 сжигают жира больше, чем мышц.
Существуют вариации гена, снижающие чувствительность β-клеток поджелудочной железы к ГПП-1. При такой особенности инсулин в ответ на использование «Оземпика» вырабатывается хуже, но присутствуют остальные положительные эффекты препарата.
Некоторые генетические особенности могут провоцировать гибель β-клеток поджелудочной железы у больных диабетом 2 типа. В этом случае поможет только инсулин.

В защиту семаглутида и других аналогов гормонов-инкретинов можно сказать, что не все пациенты одинаково реагируют даже на бариатрическую терапию – хирургическое изменение конфигурации ЖКТ, проводимое с целью снижения веса. Ученые считают, что в этом тоже может быть виновата неудачная генетика.

Влияние других генов на работу глюкагоноподобного пептида-1

Но ГПП-1, связывающийся с определенными рецепторами, только запускает процесс похудения, в котором участвуют и другие белки. Каждый из них имеет свои особенности, связанные с генетикой и влияющие на результаты использования препаратов:

Ген TCF7L2, расположенный на хромосоме 10q25, отвечает за создание белка, помогающего β-клеткам расти, делиться и реагировать на пептид ГПП-1. Активность гена TCF7L2 влияет на количество рецепторов GLP-1R в клетках. Ученые обнаружили, что пациенты с определенными аллелями этого гена чаще страдают от диабета, хуже реагируют на еду и на гормоны-инкретины, к которым относится глюкагоноподобный пептид-1.
Ген CNR1 находится на хромосоме 16q15 и кодирует каннабиноидный рецептор типа 1. Некоторые его варианты связаны с инсулинорезистентностью. Но есть вариация rs1049353, снижающая уровень общего и «плохого» холестерина в ответ на использование агонистов ГПП-1. Такие пациенты не только похудеют от семаглутида, лираглутида или дулаглутида, но и снизят риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Ген WFS1, находящийся на хромосоме 4p16.1, кодирует гликопротеин вольфрамин — сложное белковое соединение, регулирующее способность организма поддерживать стабильное внутреннее равновесие ионов кальция. Мутации в WFS1 вызывают синдром Вольфрама, включающий диабет и атрофию зрительного нерва. Дефицит вольфрамина нарушает работу β-клеток и приводит к их гибели. Как показали исследования, таким пациентам способен помочь препарат лираглутид – еще один агонист ГПП-1. Лекарство модулирует функцию β-клеток и улучшает гликемический контроль.
Ген PPARD, расположенный на хромосоме 6p21.1-p21.2, кодирует белок PPAR-δ, необходимый для работы β-клеток. Зарегистрированы два варианта полиморфизма, при одном из них наблюдается инсулинорезистентность, вызванная нарушением функционирования поджелудочной железы. При такой генетической особенности увеличивается риск развития ожирения и метаболического синдрома: сочетания гипертонии, лишнего веса и резистентности к инсулину. У носителей другого аллеля, наоборот, отмечается низкий уровень глюкозы в плазме натощак и хороший показатель чувствительности к инсулину. Поэтому даже изменения в одном и том же гене могут повлиять на чувствительность к препаратам ГПП-1.

Не все варианты полиморфизма генов, влияющих на работу глюкагоноподобного пептида (ГПП-1), изучены. В некоторых случаях реакция на агонисты ГПП-1 может зависеть от полиморфизма двух или более генов, связанных с весом и уровнем глюкозы в крови. Поэтому были разработаны препараты тирзепатид, мазтутид и ретротутид, воздействующие на несколько гормонов-инкретинов. Но и эти лекарства не гарантируют 100% эффективность для всех пациентов. Вероятно, существует группа больных, которым они не помогут.

Действие глюкагоноподобного пептида зависит от пола и расы

Ученые определили, что эффект, создаваемый семаглутидом и другими препаратами этой группы, зависит от расы. Исследование, проведенное группой европейских и американских ученых, показало, что африканцы и мулаты гораздо хуже сбрасывают вес на «Оземпике», чем представители белой расы. Эта особенность тоже связана с генетикой. Например, ученые выяснили, что у темнокожих инсулин хуже выводится печенью, что приводит к большей вероятности развития инсулинорезистентности и снижению эффекта, создаваемого препаратами.

Была обнаружена связь между эффективностью аналогов ГПП-1 и полом. Выяснилось, что женщины теряют вес быстрее, но у них чаще возникают тошнота, рвота и другие побочные эффекты со стороны ЖКТ. Исследователи из США установили, что жалобы связаны с высоким уровнем эстрогенов, характерным для женского организма. Чем выше концентрация эстрогенов, тем сильнее проявляются побочные эффекты. Эксперименты показали, что реакция на эти вещества может зависеть даже от фазы менструального цикла. Когда уровень эстрогена максимален, переносимость ухудшается. Ученые считают, что это связано с влиянием двух гормонов на головной мозг.

Особенно не повезло обладательницам аллелей T в rs2254336 и A в rs3765467 GLP1R, увеличивающих вероятность развития нежелательных явлений со стороны ЖКТ.

Полиморфизм гена GLP1R rs10305420 объясняет различия в реакции на агонисты ГПП-1 женщин с ожирением и синдромом поликистозных яичников. Те, у кого есть хотя бы один полиморфный аллель rs10305420, показывают недостаточный ответ на проводимую терапию. Носительницы аллеля rs6923761, наоборот, демонстрируют хорошие результаты. Полученные данные планируют учесть при разработке новых препаратов.

Влияние инсулин резистентности на эффект агонистов глюкагоноподобного пептида-1

Действие GLP-1 тесно связано с инсулинорезистентностью — нечувствительностью тканей к инсулину. Организм при таком нарушении пытается компенсировать пониженную чувствительность к гормону его повышенной выработкой. У таких больных уровень инсулина в крови может быть повышен на 38–50%.

При сахарном диабете 2 типа способность организма секретировать инсулин в ответ на ГПП-1 падает, потому что гормона и так слишком много. Это снижает «инкретиновый эффект». Появился даже термин «резистентность к ГПП-1». У таких больных повышено выделение собственных глюкагоноподобного пептида-1, на который организм тоже не реагирует.

Но и в этих случаях глюкагоноподобные пептиды положительно влияют на организм:

Восстанавливают секрецию инсулина. Агонисты рецепторов помогают восстановить глюкозозависимую выработку гормона, даже когда ответ на него нарушен.
Снимают воспаление. Препараты снижают активность веществ – воспалительных цитокинов. Уменьшение воспаления повышает чувствительность к инсулину за счет снятия стресса эндоплазматического ретикулума – накопления в клетках неправильно свернутых белков.
Улучшают микроциркуляцию в мышцах. GLP-1 расширяет микрососуды в мышечной ткани, увеличивает приток крови и улучшает доставку инсулина. При этом усиливается утилизация глюкозы. Концентрация сахара в кровотоке падает. Организм во время мышечных сокращений сжигает углеводы, а не откладывает их в виде жира.

Если инъекции семаглутида не помогают, можно попробовать другие препараты из этой группы. Если и они не дают результата, стоит рассмотреть средства с другим механизмом действия. В нашей библиотеке можно прочитать про различные препараты, помогающие снизить вес, уровень сахара в крови и подобрать подходящий.